嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療紫癜性腎炎的效果及對腎功能、免疫功能、炎性因子水平的影響

莊福春

作者單位： 361100 福建省廈門市，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門第三醫(yī)院

過敏性紫癜腎炎屬于免疫復(fù)合物性腎炎，以壞死性小血管炎病理改變的全身性疾病，累及腎小球毛細(xì)血管及全身多器官，造成腎臟損害。該疾病臨床主要癥狀為便血、血尿、皮膚紫癜及蛋白尿。目前發(fā)病主要通過體液免疫及細(xì)胞免疫，也涉及一些細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及凝血機(jī)制的參與[1-2]。該病高發(fā)于兒童與青少年，發(fā)病機(jī)制是由于過敏源引起免疫復(fù)合物沉積腎臟，形成機(jī)體免疫性損傷，發(fā)生血管性炎性反應(yīng)。藥物是此類疾病的常用治療方法，糖皮質(zhì)激素較常見，但不同藥物因作用機(jī)制、靶點(diǎn)不同，療效不一，且長期用藥可能引發(fā)胃腸道反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，因此臨床為進(jìn)一步提高治療效果，選擇嗎替麥考酚酯治療，該藥物是一種新型免疫抑制劑，具有特異性，可抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從初期合成途徑降低次黃嘌呤核苷酸脫氫酸活性，具有極強(qiáng)抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力，常用于治療自身免疫性疾病，該藥物能夠利用免疫或介導(dǎo)的炎性反應(yīng)減輕或阻止腎間質(zhì)纖維化[3-4]。本研究觀察嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療紫癜性腎炎的臨床效果及對腎功能、免疫功能、炎性因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 樣本選取時(shí)間：2019年1月—2021年12月，樣本對象：福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門第三醫(yī)院收治的紫癜性腎炎患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組男35例，女18例；年齡5～45(27.04±3.63)歲；病程2～15(8.49±3.64)d；病理分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級26例；Ⅲ級6例；合并癥：冠心病22例，高血壓12例，高血脂12例。對照組男34例，女19例；年齡6～44(26.64±3.34)歲；病程3～14(8.25±3.27)d；病理分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級25例，Ⅲ級7例；合并癥：冠心病23例，高血壓13例，高血脂17例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南》[5]中紫癜性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；自愿參加本研究；依從性強(qiáng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有癲癇病史患者；近期服用中成藥治療患者；嚴(yán)重功能性障礙患者。

1.3 治療方法 對照組采用糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酸酰胺治療：甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1 mg·kg-1·d-1口服，4周后逐漸減量，每2周減少原劑量的1/10，最后以10 mg/d維持治療，后靜脈沖擊治療給予注射用環(huán)磷酸酰胺(Baxter Oncology GmbH生產(chǎn))0.75 g/m2，每月1次。觀察組為糖皮質(zhì)激素(同對照組)+嗎替麥考酚酯分散片(湖北濟(jì)安堂藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))每次0.5 g口服，每天2次，根據(jù)情況可適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。2組患者均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者治療效果，治療前后腎功能指標(biāo)[24 h尿蛋白定量(24 h-UPRO)、β2-微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白(MA)、血尿素氮(BUN)]、免疫功能指標(biāo)[血清T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)、免疫球蛋白A(IgA)]、血清炎性因子[白介素-4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-17(IL-17)、白介素-10(IL-10)]水平及不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、感染、白細(xì)胞減少)發(fā)生情況。

血液指標(biāo)：治療前后采集患者空腹靜脈血15～20 ml，進(jìn)行離心處理，冷凍待測。使用全自動生化分析儀(型號BK-1200，山東博科科學(xué)儀器生產(chǎn))檢測：免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+及IgA)，腎功能指標(biāo)(24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN)，血清炎性因子(IL-4、TGF-β、IL-17、IL-10)水平。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療后，根據(jù)2組患者基本體征、腎功能恢復(fù)情況，將其分為顯效(完全恢復(fù))、有效(基本恢復(fù)，明顯改善)、無效(以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到)。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組治療總有效率為96.23%，高于對照組的84.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.975，P=0.046)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組CD3+、CD4+、CD8+較治療前升高，IgA水平較治療前降低，且觀察組升高/降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 血清炎性因子比較 治療前，2組患者血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組IL-4、IL-17水平較治療前降低，IFN-γ、IL-10水平較治療前升高，且觀察組降低/升高幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.66%，低于對照組的18.87%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.296，P=0.038)，見表5。

表5 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

紫癜性腎炎臨床主要表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)紫癜、腎臟病變、血尿，隨著病情的發(fā)展可引發(fā)全身系統(tǒng)性病變，造成不可逆瘢痕、腎功能衰竭等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[6]。因早期病癥較輕，是治療的最佳時(shí)期，臨床常采用甲潑尼松+環(huán)磷酰胺對癥治療，不良反應(yīng)較多，同時(shí)由于體內(nèi)代謝個體差異性較大，治療整體效果并不理想。甲潑尼松加用嗎替麥考酚酯可提高治療效果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組總有效率(84.91%)相比，觀察組更高(96.23%)，證實(shí)這一結(jié)論。嗎替麥考酚酯代謝產(chǎn)物有阻斷鳥嘌呤核苷酸合成的作用，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞抗體生成，抑制細(xì)胞黏附分子合成與活化作用，免疫抑制作用較強(qiáng)，減少不良反應(yīng)[7-9]。本研究中對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.87%，以胃腸道反應(yīng)為主，而觀察組用藥期間監(jiān)測發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)不適癥狀者，臨床應(yīng)加以重視及預(yù)防，總發(fā)生率低于對照組，提示聯(lián)合治療有利于降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

糖皮質(zhì)激素是一類甾體激素，可以改變淋巴細(xì)胞亞群分布，清除免疫球蛋白，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，另外能夠減少組織滲出和水腫、毛細(xì)血管及纖維母細(xì)胞增生，抑制白血細(xì)胞浸潤和吞噬，減輕炎性反應(yīng)癥狀；嗎替麥考酚酯是一種有機(jī)化合物，口服吸收迅速，生物利用度高，能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MPA，進(jìn)而形成失活的霉酚酸葡糖苷酸，對次黃嘌呤核苷酸脫氫酶活性有抑制作用，控制B和T淋巴細(xì)胞增殖，抑制動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及纖維細(xì)胞的增生以及腎組織、血管內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤，從而發(fā)揮對腎血管炎性反應(yīng)的治療作用。監(jiān)測腎功能變化是評估該疾病進(jìn)展及預(yù)后的重要依據(jù)，本研究中，治療后2組24 h-UPRO、β2-MG、MA、BUN水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，表明聯(lián)合治療進(jìn)一步改善患兒的腎功能。

免疫功能臨床主要參考T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平，本研究中對CD4+、CD3+、CD8+進(jìn)行分析，其中CD4+在Th細(xì)胞表面表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、成熟，進(jìn)行非特異性免疫調(diào)節(jié)，介導(dǎo)免疫應(yīng)答及抗體產(chǎn)生[10]。CD8+屬免疫抑制細(xì)胞，能夠抑制B細(xì)胞抗體形成，降低T細(xì)胞活性，減少細(xì)胞毒性作用，抑制體液免疫與細(xì)胞免疫，達(dá)到負(fù)性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。CD4+、CD8+共同維持機(jī)體免疫功能平衡，改變?nèi)我粊喨杭?xì)胞，將會引起機(jī)體免疫功能紊亂。相關(guān)研究表明，紫癜性腎炎將會引起IgA免疫復(fù)合物大量聚集于腎小球周圍，激活補(bǔ)體造成血管內(nèi)皮遭到破壞，增強(qiáng)血管通透性，增生系膜基質(zhì)形成新月體，導(dǎo)致腎臟形成免疫病理損傷，而IgA升高，病情加重，腎臟進(jìn)行一步受損。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+高于對照組，IgA水平低于對照組，提示聯(lián)合治療可以恢復(fù)免疫功能。主要原因?yàn)?，激素類藥物能夠有效調(diào)節(jié)體液免疫及細(xì)胞免疫，減輕及延緩腎臟免疫病理損傷，聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠調(diào)控炎性反應(yīng)、抑制T淋巴細(xì)胞增殖，協(xié)同改善免疫失衡或紊亂狀態(tài)。

嗎替麥考酚酯早期廣泛用于腎臟、心臟移植術(shù)后患者，也用于腎臟免疫系統(tǒng)疾病。本研究中將其與激素聯(lián)合使用治療紫癜性胃炎患者，因免疫異常性疾病多伴IL-17、IL-10失衡，Th17細(xì)胞分泌IL-17是一種致炎因子，升高時(shí)體內(nèi)炎性反應(yīng)加重；Treg 細(xì)胞分泌的IL-10是炎性抑制因子，表達(dá)升高提示炎性反應(yīng)減輕，IL-17/IL-10維持平衡，預(yù)防免疫反應(yīng)過激或被抑制；Th2細(xì)胞分泌IL-4則可抑制IL-1、IL-6和TNF分泌，刺激肥大細(xì)胞增殖，引起局部炎性反應(yīng)，抑制Th1 細(xì)胞分泌IFN-γ，降低IFN-γ水平，造成免疫失衡[11-12]。本研究中，治療后觀察組IL-4、IL-17水平低于對照組，IL-10、IFN-γ水平高于對照組，提示聯(lián)合治療可以降低患者炎性反應(yīng)。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療紫癜性腎炎效果確切，有利于提升患者療效，恢復(fù)腎功能及免疫功能，改善血清炎性因子水平，減少不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究也存在一定不足，如樣本量少、樣本選取不典型、未追蹤隨訪遠(yuǎn)期療效等，對患者不良反應(yīng)的處理未詳細(xì)闡述，未來研究中可進(jìn)一步規(guī)避不足進(jìn)行深入探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。