阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌患者的臨床效果

賴麗君，林莉榕

作者單位： 350014 福州市，福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院/福建省腫瘤醫(yī)院

胃癌是起源于胃壁最表層的胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，該疾病發(fā)病率居于我國(guó)消化道惡性腫瘤的第2位[1]。早期胃癌易與胃潰瘍或慢性胃炎混淆，隨著胃黏膜病變范圍的擴(kuò)大，患者可能出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，疾病發(fā)展至晚期時(shí)患者的上腹疼痛再次加劇，甚至?xí)霈F(xiàn)嘔血、黑便、惡變質(zhì)等癥狀[2]。胃癌的預(yù)后與診斷時(shí)的分期有關(guān)，晚期胃癌基本無(wú)法治愈?；熓悄壳巴砥谖赴┑闹饕委煼绞?，但長(zhǎng)時(shí)間化療會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果[3]。近年來(lái)，臨床開(kāi)始嘗試靶向治療，阿帕替尼是我國(guó)自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物，被證實(shí)是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后安全有效的藥物，可延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存周期[4]。同時(shí)，研究學(xué)者仍在探索阿帕替尼的應(yīng)用效果，以期發(fā)揮最佳藥物效果。本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用于二線治療胃癌晚期患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年2月福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院/福建省腫瘤醫(yī)院收治的二線治療晚期胃癌患者90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將其分為聯(lián)合治療組和多西他賽組(均為45例)。聯(lián)合治療組男25例，女20例；年齡54～81(68.06±8.50)歲；病程1～6(3.93±1.22)年；病理類型：蕈傘型11例，潰瘍型11例，浸潤(rùn)型8例，混合型8例，多發(fā)癌7例。多西他賽組男23例，女22例；年齡55～80(67.12±8.62)歲；病程1～5(3.26±1.16)年；病理類型：蕈傘型10例，潰瘍型10例，浸潤(rùn)型10例，混合型7例，多發(fā)癌8例。2組患者臨床資料比較無(wú)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究及家屬同意參與并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)意識(shí)清醒者；(2)預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少3個(gè)月者；(3)對(duì)一線藥物產(chǎn)生耐藥性者；(4)經(jīng)CT與胃鏡等影像學(xué)檢查，確診為晚期胃癌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病者；(2)臨床資料不全者；(3)存在化療與本研究所使用的藥物的禁忌證者；(4)合并嚴(yán)重高血壓或糖尿病者。

1.3 治療方法 多西他賽組給予多西他賽注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg/m2與0.9%氯化鈉注射液充分稀釋，最終濃度不超過(guò)0.74 mg/ml，靜脈滴注時(shí)間為60 min。聯(lián)合治療組在多西他賽組基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))每次500 mg餐后30 min內(nèi)服用，每天1次。單次療程21 d，2組均接受4個(gè)療程治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組治療4個(gè)療程后的總有效率。(2)采集2組空腹靜脈血2 ml，經(jīng)離心取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)胃蛋白酶原(PG)，包括PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ值。(3)血清腫瘤標(biāo)志物：采集2組靜脈血5 ml，使用全自動(dòng)化蛋白芯片分析儀測(cè)定糖類抗原72-4(CA72-4)、癌胚抗原(CEA)。(4)生活質(zhì)量評(píng)分：采用胃癌患者生活質(zhì)量問(wèn)卷(QLQ-STO22)、健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)評(píng)估2組生活質(zhì)量，QLQ-STO22主要評(píng)價(jià)胃癌對(duì)患者造成的特異性損害，量表包括吞咽困難、呃逆、味覺(jué)等9個(gè)維度，分值范圍為0～100分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重[5]；SF-36主要由生理機(jī)能、軀體疼痛、精神健康等8個(gè)維度全面概括患者的生存質(zhì)量，分值越高表示生存質(zhì)量越高[6]。(5)不良反應(yīng)：包括消化道出血、血壓升高、惡心嘔吐、乏力。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：上腹疼痛、腹部飽脹、腹瀉癥狀消失；有效：偶而出現(xiàn)消化不良、進(jìn)食后上腹隱痛，黑便、鮮血便癥狀消失；無(wú)效：出現(xiàn)惡病質(zhì)，上腹疼痛未得到緩解，進(jìn)食困難?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 聯(lián)合治療組治療總有效率為97.78%，高于多西他賽組的86.67%，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異(χ2=3.873，P=0.049)，見(jiàn)表1。

表1 多西他賽組與聯(lián)合治療組治療效果比較 [例(%)]

2.2 PG檢測(cè)結(jié)果比較 治療前，2組患者PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比較無(wú)差異(P>0.05)；治療4個(gè)療程后，2組PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ均較治療前升高，且聯(lián)合治療組高于多西他賽組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 多西他賽組與聯(lián)合治療組治療前后PG檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，2組患者CA72-4、CEA水平比較無(wú)差異(P>0.05)；治療4個(gè)療程后，2組CA72-4、CEA水平均較治療前降低，且聯(lián)合治療組低于多西他賽組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均顯著(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 多西他賽組與聯(lián)合治療組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，2組患者QLQ-STO22、SF-36評(píng)分比較無(wú)差異(P>0.05)；治療4個(gè)療程后，2組QLQ-STO22評(píng)分較治療前降低，SF-36評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合治療組降低或升高的幅度大于多西他賽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 多西他賽組與聯(lián)合治療組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.22%，低于多西他賽組的13.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.873，P=0.049)，見(jiàn)表5。

表5 多西他賽組與聯(lián)合治療組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

與其他消化道腫瘤比較，胃癌對(duì)化療更為敏感，治療效果明顯。但胃癌晚期患者通常在經(jīng)過(guò)6～8次的化療后可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存周期無(wú)明顯作用，此時(shí)可以考慮二線治療方案[7]。胃癌晚期的化療方法主要有單劑化療和聯(lián)合化療，多西他賽是治療腫瘤的經(jīng)典藥物之一，其抗腫瘤譜廣；阿帕替尼是二線治療的新型藥物，能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，提高化療藥物治療效果。

PG由泌酸腺的主細(xì)胞合成，在胃酸及活化的胃蛋白酶作用下轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，血清PG水平能反映胃黏膜的形態(tài)與功能[8]。PG檢測(cè)常用于胃癌的早期篩查，通過(guò)其血清測(cè)量值的不同動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者胃黏膜功能。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合治療組PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ均高于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療在修復(fù)晚期胃癌患者胃黏膜損傷方面更具優(yōu)勢(shì)。胃癌的病理變化會(huì)減少患者的胃底腺數(shù)量，多西他賽注射后，促進(jìn)游離的微管蛋白，轉(zhuǎn)配成穩(wěn)定的微管，可達(dá)到抑制細(xì)胞有絲分裂的效果，減少胃黏膜腺體萎縮[9]。但多西他賽在制備成脂質(zhì)體時(shí)，存在穩(wěn)定性差的問(wèn)題，易增加毛細(xì)血管通透性，影響胃黏膜功能的恢復(fù)。阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的受體拮抗劑，能高度選擇性與VEGFR-2結(jié)合，抑制胃腫瘤血管的生長(zhǎng)，中斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，增加腫瘤壞死細(xì)胞數(shù)量與胃酸分泌，阻止胃黏膜腺體進(jìn)一步萎縮，有效修復(fù)患者的胃黏膜損傷[10]。

CA72-4是一種分子量為220～400 kD的黏蛋白，CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，CA72-4與CEA聯(lián)合檢測(cè)胃癌的檢出率>70%水平。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后，聯(lián)合治療組CA72-4、CEA水平均低于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽能顯著降低二線治療晚期胃癌患者的胃腸道腫瘤標(biāo)志物水平。胃癌患者靜脈滴注多西他賽后，藥物在體內(nèi)廣泛分布，濃度迅速降低，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂、抑制分裂間期細(xì)胞功能達(dá)到抗腫瘤的目的[11]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞減少是多西他賽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多數(shù)患者會(huì)發(fā)生貧血，既降低治療耐受性，又降低機(jī)體的抗癌能力。阿帕替尼通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)VEGFR-2的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成，從而抑制腫瘤組織新血管的生成[12]。2種藥物聯(lián)合具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的。

晚期胃癌患者常出現(xiàn)貧血、厭食、消瘦等癥狀，疾病帶來(lái)的疼痛、治療期間的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均會(huì)加重患者焦慮情緒，影響生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合治療組QLQ-STO22評(píng)分低于多西他賽組，SF-36評(píng)分高于多西他賽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽有利于提高二線治療晚期胃癌患者的生活質(zhì)量。多西他賽是半合成的紫杉類藥物，其細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高達(dá)3倍，在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，能一定程度控制病情發(fā)展，但其單劑化療的效果較聯(lián)合化療差[13]。阿帕替尼是一種新型小分子靶向藥物，藥物結(jié)構(gòu)具有良好的空間分散性，能對(duì)發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行治療，減輕晚期胃癌患者的臨床癥狀[14]。臨床實(shí)踐報(bào)道，阿帕替尼較安慰劑能顯著延長(zhǎng)患者的生存周期，改善其生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，這提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽在二線治療晚期胃癌中的安全性較高。多西他賽自上市以來(lái)臨床應(yīng)用日趨廣泛，但其含有的多西紫杉醇會(huì)增加患者血管通透性；同時(shí)，該品難溶于水，仍需采用非離子型表面活性劑吐溫80作為增溶劑，而吐溫80具有溶血性且黏性大，導(dǎo)致大多數(shù)患者產(chǎn)生不良反應(yīng)。據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)道，截至2013年11月，阿帕替尼所有臨床研究安全性數(shù)據(jù)均發(fā)現(xiàn)其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性及乏力、胃腸道反應(yīng)等，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度均為1～2級(jí)，并可以通過(guò)減少劑量或暫時(shí)停藥予以處理，具有良好的安全性[15]。結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組治療總有效率高于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這證實(shí)多西他賽與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用于二線治療晚期胃癌中的療效優(yōu)異。多西他賽能有效抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其蛋白結(jié)合率高，能改善臨床癥狀。持續(xù)的血管生成是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一，而阿帕替尼通過(guò)抑制血管生成，切斷腫瘤供氧與營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的治療效果[16]。2種藥物聯(lián)用能減少多西他賽的劑量及不良反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用，提高療效。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌患者的近期療效確切，可促進(jìn)患者胃黏膜的修復(fù)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，生活質(zhì)量改善明顯，安全性良好，值得推廣和應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。