清腸祛濁湯治療肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥的臨床效果及機制探討

牛術(shù)仙 方紅 杜忠海 韓國華 徐慶會

肝硬化作為一種慢性進行性肝病,常伴有腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生,而血漿內(nèi)毒素水平的增加會進一步加重肝臟損害并誘發(fā)各種嚴(yán)重并發(fā)癥,因此腸源性內(nèi)毒素血癥是肝硬化相關(guān)死亡的原因之一［1］。針對疾病發(fā)生的特點,使用抗生素進行抗感染治療是必要手段,但由此產(chǎn)生的內(nèi)毒素釋放將會進一步放大機體的炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)包括白細胞介素(IL)(如IL-1β、IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等在內(nèi)的炎癥因子的釋放,從而造成機體各臟器的炎癥損傷［2］。因此,如何在抗感染治療基礎(chǔ)上抑制炎癥因子的釋放,是改善肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥治療的目的之一。口服乳果糖是目前輔助治療內(nèi)毒素血癥的重要辦法,可以為腸道上皮細胞的代謝和功能維持提供能量、幫助清除有害菌,從而降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生［3］。近年來,中醫(yī)藥因其重要的免疫調(diào)節(jié)潛能,在肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥中的應(yīng)用得到關(guān)注［4,5］。本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,觀察和分析加用口服乳果糖或清腸祛濁湯灌腸治療肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥患者的臨床療效和血清炎癥因子水平變化,進而探討應(yīng)用清腸祛濁湯的潛在機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2019年3月～2020年10月 收治的102例乙肝肝硬化患者為研究對象,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組1和對照組2,每組 34例。觀察組中男21例,女13例；平均年齡(49.56± 7.79)歲；平均病程(12.88±4.92)年。對照組1中男20例,女14例；平均年齡(48.56±8.18)歲；平均病程(12.09±4.17)年。對照組2中男19例,女15例；平均年齡(48.74±8.86)歲；平均病程(12.00±4.88)年。三組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究內(nèi)容和方法經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者均知情同意參與本研究項目。

依據(jù)2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者進行西醫(yī)診斷。中醫(yī)診斷依據(jù)為2004年5月中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會于湖北宜昌修訂的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會于1993年11月在洛陽召開的第五屆學(xué)術(shù)交流會上討論通過的《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評定標(biāo)準(zhǔn)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌、血液病及精神病的患者；②妊 娠期、哺乳期患者；③有嚴(yán)重痔瘡的患者；④有嚴(yán)重活動性消化道出血的患者；⑤依從性差,無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷的患者。

1.2 方法 三組患者均接受為期21 d的臨床抗病毒、保肝退黃、營養(yǎng)支持、對癥處理等常規(guī)治療。對照組2患者加用乳果糖口服治療,10 ml/次,2～3 次/d,以大便呈糊狀為宜。觀察組患者加用清腸祛濁湯結(jié)腸滴注治療,中藥組方：大黃15 g、丹參15 g、赤芍30 g、茵陳18 g、川牛膝15 g、黃芩12 g、陳皮9 g、枳實15 g、茯苓15 g、白術(shù)20 g、紫草15 g、丹皮15 g、烏梅 15 g、薏米24 g、木香15 g。給藥100 ml/次,保留1～2 h,2次/d,由濰坊市中醫(yī)院制劑中心煎制。結(jié)腸滴注方法：患者取左側(cè)臥位,臀部抬高20 cm,將灌腸瓶(溫度為37～40℃)掛于輸液架上,高于床面50 cm,用輸液器接上涂有石蠟油的細肛管,徐徐插入肛門內(nèi)25～30 cm,點滴法灌腸,速度30 滴/min,以患者感覺下腹溫暖、舒適,無便意為宜,灌腸完畢即休息15 min,之后平臥30 min,然后再右側(cè)臥位,保留1～2 h。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組患者治療效果及治療前后血漿內(nèi)毒素、血清炎癥因子水平。①收集患者治療前后的空腹靜脈血,利用鱟試劑動態(tài)比濁法檢測血漿內(nèi)毒素水平。②離心法分離血清,使用酶聯(lián)免疫吸附劑測定(ELISA)試劑盒(南京凱基生物)檢測血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平。③根據(jù)美國危重病醫(yī)學(xué)會1991年提出的毒血癥標(biāo)準(zhǔn)以及衛(wèi)健委(原衛(wèi)生部)1993年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：ET降低＞0.050 EU/ml,或癥狀、體征、檢驗有2項改善,其余未有加重；有效：ET降低0.025～0.050 EU/ml,或癥狀、體征、檢驗有1項改善,其余未有加重；無效：ET定量及癥狀、體征、檢驗無變化甚至加重?？傆行?顯效率 +有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗,多組比較采用方差分析；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.12%,顯著高于對照組1的61.76%、對照組2的73.53%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 三組患者治療效果比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后血漿內(nèi)毒素水平比較 三組患者治療前血漿內(nèi)毒素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,三組患者血漿內(nèi)毒素水平均較本組治療前顯著下降,觀察組患者血漿內(nèi)毒素水平低于對照組1、對照組2,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后血漿內(nèi)毒素水平比較(,EU/ml)

表2 三組患者治療前后血漿內(nèi)毒素水平比較(,EU/ml)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與觀察組治療后比較,bP＜0.05

2.3 三組患者血清炎癥因子水平比較 治療前,三組患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,三組患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平均較本組治療前下降,觀察組患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組1、對照組2,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較(,pg/ml)

表3 三組患者治療前后炎癥因子水平比較(,pg/ml)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與觀察組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

腸源性內(nèi)毒素血癥是肝硬化常見的并發(fā)癥,是肝硬化相關(guān)死亡發(fā)生的誘因之一。內(nèi)毒素是腸道內(nèi)革蘭陰性菌細胞壁中的一類多糖、類脂、蛋白質(zhì)復(fù)合物,可通過結(jié)合Kupffer細胞表面的CD14樣受體分子,誘導(dǎo)細胞激活從而釋放包括IL-1β、IL-6和TNF-α等在內(nèi)的炎癥因子,導(dǎo)致肝臟及其他臟器的炎癥損傷發(fā)生和加重［6］。肝硬化發(fā)生時產(chǎn)生的大量內(nèi)毒素,可引起一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng),促進肝纖維化進展［7］。

目前臨床上多用口服乳果糖、給予抗生素治療肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥。乳果糖可以在結(jié)腸內(nèi)被厭氧菌和乳酸菌等分解為醋酸和乳糖,為結(jié)腸上皮細胞的代謝提供能量,并維持腸道黏膜的完整性。此外,乳果糖還能促進腸道蠕動、平衡腸道內(nèi)pH值,抑制并清除有害菌,從而減少細菌內(nèi)毒素的合成和釋放［8-10］。有報道指出,腸腔中的乳果糖還具有直接滅活內(nèi)毒素的重要功能［11］。本研究中對照組2患者接受常規(guī)治療加服乳果糖治療,觀察到患者臨床治療總有效率達73.53%,略高于常規(guī)治療患者的61.76%,且患者血漿內(nèi)毒素水平在治療后顯著降低,說明口服乳果糖達到了減少細菌內(nèi)毒素釋放的功效。但是,對于合并有糖尿病的患者來說,乳果糖屬于慎用藥品,且乳果糖的價格昂貴,限制了其臨床應(yīng)用的效果。

近年來,中醫(yī)藥在肝硬化、腸源性內(nèi)毒素血癥以及其他肝硬化相關(guān)疾病中得到了良好的應(yīng)用。例如,基于通腑泄?jié)岱ǖ闹兴幏絼┰谥委煾斡不涡阅X病患者方面,可提高治療有效率,改善患者的肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)功能［12］。時峰等［13］利用通腑清毒湯治療72例濕熱內(nèi)蘊性肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥,證明該中藥湯劑可通過降低內(nèi)毒素和炎癥因子水平,改善疾病治療效果。肝硬化屬于本虛標(biāo)實、虛實夾雜之癥,而瘀血、痰濁、濕熱諸邪蘊結(jié)不解是本病之關(guān)鍵,故該病的治療辦法在于清毒外出,從而達到邪去正安的目的。之前在肝硬化大鼠中探究了通腑逐瘀解毒法的作用,發(fā)現(xiàn)該中藥方具有降低大鼠血漿內(nèi)毒素和TNF-α水平的功能,說明了該方在治療肝硬化內(nèi)毒素血癥方面的潛能［14］。本研究在該方的基礎(chǔ)上,發(fā)展出清腸祛濁湯方劑,重用大黃、茵陳、赤芍用于祛瘀利濕、通腑泄熱之功效,輔以丹參、黃芪、紫草、丹皮用于活血清熱,佐以白術(shù)、茯苓、薏米、木香用于健脾益氣,陳皮、枳實、烏梅用于理氣除脹,川牛膝用于引邪下行。方中諸藥共同作用達到清毒外出、通腑泄熱的功效。在本研究的觀察組中,患者治療總有效率提升至94.12%,血漿內(nèi)毒素水平也得到了明顯的改善。

從肝硬化誘發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥的機制出發(fā),內(nèi)毒素和其促進的炎癥因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)的分泌是其中關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。在本研究中,對照組1和對照組2患者治療后血清炎癥因子水平均有下降,這可能與細菌數(shù)量減少、腸道功能緩解以及內(nèi)毒素清除有關(guān)。加用清腸祛濁湯的觀察組患者炎癥因子水平也明顯下降,且其水平較對照組1、對照組2治療后的水平也表現(xiàn)出明顯的下調(diào)趨勢,說明該方法除了清除血漿內(nèi)毒素的作用,可能還具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的潛在功能。已有研究表明,大黃具有平衡細胞免疫功能、抑制炎癥損傷的作用［15］。丹參能夠干擾內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng),改善腸道微循環(huán)系統(tǒng)［16,17］。以上研究結(jié)果表明,清腸祛濁湯可能在直接清除內(nèi)毒素的同時,亦能通過抑制炎癥因子的分泌來減少內(nèi)毒素血癥對肝臟的進一步損傷。

綜上所述,對肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥患者加用清腸祛濁湯治療可明顯降低患者血漿內(nèi)毒素、血清炎癥因子水平,提高臨床治療效果。該方對疾病的治療可能與內(nèi)毒素的清除以及抑制炎癥因子的釋放密切相關(guān)。為驗證清腸祛濁湯治療肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥的機制,作者將會開展進一步的動物實驗,揭示治療方法與內(nèi)毒素和炎癥因子的關(guān)系,從而為疾病的治療提供跟多參考材料和理論依據(jù)。