氨甲環(huán)酸聯(lián)合磺達肝癸鈉在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性研究

歐陽建元，李煉，安明和，張武，文弟生，朱朝均，唐發(fā)兵，莫松全

（川北醫(yī)學(xué)院附屬三臺醫(yī)院骨科，四川 綿陽 646000）

圍手術(shù)期血液丟失(Perioperative blood loss，PBI) 和深靜脈血栓（Venous Thrombo embolism ,VTE）是影響全髖關(guān)節(jié)置換（Total Hip Replacement ,THR）治療效果的兩個重要因素[1]。為了減少手術(shù)血液丟失量，臨床上常在術(shù)前預(yù)防性使用止血藥物。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid，TXA）是一種臨床上廣泛使用的止血藥物，其具有顯著降低圍手術(shù)期出血量的作用，目前已經(jīng)被廣泛使用于圍手術(shù)期止血。其療效及安全性已在脊柱及關(guān)節(jié)手術(shù)中得到了證實[2-3]。術(shù)后抗凝是預(yù)防VTE 的主要措施[4]。磺達肝癸鈉（Fondaparinux sodium，F(xiàn)S）作為一種選擇性Xa 因子抑制劑，在術(shù)后預(yù)防VTE 的發(fā)生中可起到重要的作用[5]。目前氨甲環(huán)酸和磺達肝癸鈉在臨床上的應(yīng)用均已取得一定的成效，但兩者聯(lián)用的療效鮮有報道。為進一步觀察這兩種藥物在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期中聯(lián)用的療效，探討失血量和圍手術(shù)期血栓形成的關(guān)系，從而達到減少出血和降低VTE 發(fā)生率的目的，本研究對各種相關(guān)止血和抗凝方案的治療效果進行對比分析，具體結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年6 月于川北醫(yī)學(xué)院附屬三臺醫(yī)院骨科就診并首次行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者168 例作為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為50 ～80 歲, 需行全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者；（2）凝血功能正常，術(shù)前未使用抗凝劑；（3）無精神障礙，雙耳聽力正常，語言功能正常，能夠配合完成研究；（4）患者及家屬自愿參與本研究。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有血栓病史；（2）有6 個月內(nèi)的重大外傷或手術(shù)史；（3）ASA 分級＞2 級；（4）Caprini 血栓風(fēng)險因素評分＞5 分[6]。按照隨機抽樣方法（抽簽法）將168 例患者分為四組（A 組、B 組、C 組、D 組），每組42例。統(tǒng)計四組患者的性別、年齡、BMI、手術(shù)時間及合并癥分布情況（見表1），組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究上報本院醫(yī)學(xué)倫理委員會后通過審批。

表1 各組基線資料的比較

1.2 方法

A 組、C 組患者術(shù)前30 min 靜脈滴注100 mL 生理鹽水。B 組、D 組患者術(shù)前30 min 靜脈滴注氨甲環(huán)酸（單次靜脈滴注量為15 mg/kg）。術(shù)中均采用腰硬聯(lián)合麻醉，手術(shù)方式均采用后外側(cè)入路髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。術(shù)后第1 天開始進行股四頭肌的功能鍛煉和踝關(guān)節(jié)主動屈伸運動訓(xùn)練，術(shù)后第2 ～3 天復(fù)查無異常后開始進行輔助功能訓(xùn)練，術(shù)后四組患者均使用間歇充氣加壓裝置（intermittent pneumatic compression，IPC）進行VTE 預(yù)防，2 次/d，每次1 h[7]。四組患者術(shù)后6 ～8 h（在無活動性出血的情況下），分別按照預(yù)定的抗凝方案進行抗凝治療。A 組、B 組采用磺達肝癸鈉進行術(shù)后抗凝治療（2.5 mg，qd，皮下注射；連續(xù)治療5 ～10 d）；C 組、D 組采用低分子量肝素鈣進行術(shù)后抗凝治療（4000 IU，qd，皮下注射；連續(xù)治療5 ～10 d）。四組患者均在術(shù)后48 h 內(nèi)常規(guī)應(yīng)用二代頭孢類抗生素預(yù)防感染，術(shù)后1 d、3 d、7 d 常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、血生化、凝血功能。術(shù)后7 d 采用雙下肢靜脈血管彩超篩查血栓情況。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）出血指標(biāo)：記錄患者的術(shù)中出血量（Intraoperative bleeding，IB）、手術(shù)前后血紅蛋白（hemoglobin,HB）及血細胞比容（Hematocrit，HCT）的水平。（2）凝血功能指標(biāo)：記錄患者治療前后的凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（Actived partial thromboplastin time reagent，APTT）、治療前后纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-Dimer ,D-D）的水平。（3）不良事件發(fā)生情況：記錄患者靜脈血栓栓塞癥、DVT、大出血及肺栓塞等不良事件的發(fā)生率。大出血的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：出血導(dǎo)致血紅蛋白水平下降幅度超過50 g/L，或是紅細胞壓積下降幅度超過15%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，四組患者的計量資料用（±s）表示，采用單因素方差分析進行比較，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則再采用LSD-t 法進行組間兩兩比較；計數(shù)資料用分?jǐn)?shù)和百分比表示，采用卡方檢驗進行比較。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組之間出血相關(guān)指標(biāo)的比較

術(shù)前各組的HB、HCT、IB 水平相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后各組的HB、HCT、IB 水平相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。事后檢驗顯示：A 組的HB 丟失量大于B 組，C 組的HB 丟失量大于D 組，A 組的HCT 丟失量大于B 組，C 組的HCT 丟失量大于D 組，A 組的IB 大于B 組，C 組的IB 大于D 組，可以推斷使用氨甲環(huán)酸止血的效果明顯。見表2。

表2 各組出血相關(guān)指標(biāo)的比較（± s）

表2 各組出血相關(guān)指標(biāo)的比較（± s）

組別 HB（g/L）HCT（vol%）IB（mL）術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后A 組 120.71±16.00 107.48±14.42 0.35±0.06 0.32±0.05 112.14±11.38 B 組 122.72±13.69 119.10±12.62 0.38±0.04 0.34±0.06 105.24±9.81 C 組 118.61±16.32 111.00±15.45 0.36±0.06 0.34±0.05 111.19±11.08 D 組 122.55±13.52 117.50±14.09 0.38±0.07 0.36±0.06 101.43±8.99檢驗統(tǒng)計量 0.690 6.236 2.089 4.585 10.06P值 0.560 ＜0.01 0.104 0.004 0.01

2.2 各組之間凝血相關(guān)指標(biāo)的比較

術(shù)前各組的FIB、PT、APTT、D-D 水平相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后各組的APTT、D-D水平相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余各項均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組的APTT 明顯長于其余3 組，D 組的D-D 水平明顯高于其余三組。見表3。

表3 各組之間凝血相關(guān)指標(biāo)的比較（± s）

表3 各組之間凝血相關(guān)指標(biāo)的比較（± s）

組別 FIB(g/L) PT(s) APTT(s) D-D(mg/L)術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后A 組 3.68±1.27 4.78±1.33 13.22±1.57 15.13±9.76 29.08±4.35 31.19±4.48 3.76±3.22 4.25±2.89 B 組 3.61±0.98 4.93±1.40 13.14±0.80 13.45±0.83 28.72±3.37 29.41±3.43 3.85±3.46 5.90±4.5 C 組 3.67±0.94 4.93±1.20 12.83±1.20 13.41±1.21 27.32±2.62 28.52±3.36 4.47±4.75 4.27±3.21 D 組 3.66±0.95 4.99±1.24 13.01±1.20 13.81±0.96 28.20±3.70 29.44±3.45 5.86±4.86 7.19±8.84檢驗統(tǒng)計量 0.045 0.242 0.860 1.110 1.932 3.812 2.315 8.885P值 0.987 0.876 0.463 0.347 0.126 0.011 0.078 0.037

2.3 各組之間不良事件的比較

各組中均未發(fā)生肺栓塞及大出血事件。各組的VTE 發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組的輸血率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中B 組、D 組的輸血率較低。見表4。

表4 各組之間不良事件的比較

3 討論

氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶藥物，在關(guān)節(jié)置換術(shù)中減少血液丟失的效果目前已經(jīng)得到廣泛的證實。Huang 等[8]對2925 例骨科手術(shù)患者進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用氨甲環(huán)酸可明顯減少術(shù)中的失血量。出血量是常用的出血判定指標(biāo)，為了更加明確地判斷出血情況，孟慶奇等[9]選擇將圍手術(shù)期HB 水平作為評判指標(biāo)，本研究中為了判斷更為準(zhǔn)確，將失血量、HCT 也作為參考指標(biāo)。結(jié)果顯示：術(shù)前使用氨甲環(huán)酸的患者其術(shù)后的HB 丟失量及HCT 變化均較小，使用氨甲環(huán)酸組別的失血量均明顯少于未使用組，這與El等[10]和Boyle 等[11]的研究相符。髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后下肢活動受限，血流速度下降，導(dǎo)致血液常處于高凝狀態(tài)，從而致使術(shù)后DVT、肺栓塞等不良事件頻發(fā)，嚴(yán)重影響手術(shù)治療效果[12]。目前，臨床上對于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者常采用低分子量肝素、磺達肝癸鈉等藥物進行早期抗凝治療，均可取得較好的效果。臨床上對將止血藥物和抗凝藥物聯(lián)用進行相關(guān)治療的效果鮮有報道。本研究中發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸和低分子肝素鈣聯(lián)用預(yù)防血栓的效果不及氨甲環(huán)酸和磺達肝癸鈉聯(lián)用?；沁_肝癸鈉是一種間接凝血酶Xa 因子抑制劑，可有效抑制纖維蛋白合成、血小板聚集和血管收縮，同時其與絲氨酸蛋白酶無明顯的相互作用，有著良好的選擇性[12-13]。低分子量肝素為硫酸化的糖胺聚糖鹽，其分子量明顯大于磺達肝癸鈉[14]?；沁_肝癸鈉的平均分子量在8000 Da 以下，且至少有60% 的分子量分布在8000 Da 以下[15]。由于磺達肝癸鈉的分子量小，作用也比較單一，其除了可特異性地與抗Xa 因子結(jié)合外，并沒有藥用肝素具有的眾多重要的藥理學(xué)特性[16]。單獨使用時，兩者均可以發(fā)揮各自的凝血藥理作用，起到較好的抗血栓作用；當(dāng)與氨甲環(huán)酸聯(lián)用時，低分子量肝素除Xa 因子抑制作用外，還有抗Ⅱa 功能[17]，并可與氨甲環(huán)酸相互作用，故可產(chǎn)生與磺達肝癸鈉不同的聯(lián)用效果。本研究僅僅對氨甲環(huán)酸聯(lián)合磺達肝癸鈉及低分子量肝素鈣的作用進行了初步對比，數(shù)據(jù)對比沒有涉及不同的藥物濃度，接下來的研究中我們將設(shè)計不同劑量的氨甲環(huán)酸與磺達肝癸鈉及低分子量肝素鈣聯(lián)合治療的方案，進一步明確最佳的相關(guān)治療方案。

綜上所述，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，單純使用低分子量肝素鈣及磺達肝癸鈉兩種藥物的療效相似。在此基礎(chǔ)上聯(lián)用氨甲環(huán)酸均能減少出血量及HB 丟失，但聯(lián)合使用時磺達肝癸鈉的血液指標(biāo)更好，更有助于血栓的預(yù)防。