JAKMIP1功能的研究現(xiàn)狀及在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的作用展望

李隆霄，魏 濤，胡旭陽(yáng)，陳媛媛，曹 堃，王 航

（海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)防護(hù)教研室，上海 200433）

Janus 激酶和微管相互作用蛋白1（Janus Kinase And Microtubule Interacting Protein 1，JAKMIP1）又名FLJ31564、Gababrbp、MARLIN1，定位于染色體4p16.1，其編碼產(chǎn)物JAKMIP1 蛋白全長(zhǎng)626 個(gè)氨基酸，分子量73.2 kDa。研究顯示，JAKMIP1 具有6 個(gè)α 螺旋，折疊形成同源框的“α 螺旋-β 轉(zhuǎn)角-α 螺旋”形態(tài)結(jié)構(gòu)，在其功能域方面，1-365aa 的區(qū)域參與調(diào)節(jié)微管組織，365-626aa 的結(jié)構(gòu)域與TYK2、GABAB1 互相作用[1]。JAKMIP1 主要于腦組織中表達(dá)，尤其在脊椎動(dòng)物網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá)。JAKMIP1 為JAK家族中與微管活動(dòng)相關(guān)的蛋白。Okai 等[2]人發(fā)現(xiàn)了JAKMIP1 在肺癌組織中存在異常高表達(dá)。JAKMIP1 RNA 在不同單細(xì)胞中的特異性表達(dá)情況[3]見(jiàn)圖1。為探究JAKMIP1 與腫瘤的潛在關(guān)系，本文就其表達(dá)、功能及相關(guān)機(jī)制作一簡(jiǎn)述。

圖1 JAKMIP1 RNA 在不同單細(xì)胞中的特異性表達(dá)情況

1 JAKMIP 1調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路

1.1 調(diào)控JAK-STAT 通路

現(xiàn)有研究證實(shí)，JAKMIP1 通過(guò)其C 端結(jié)構(gòu)域與TYK2[4-5]和JAK1[4]相互作用，參與了JAK-STAT 的信號(hào)通路。Steindler 等[4]人驗(yàn)證了JAKMIP1 能與TYK2、JAK1 免疫共沉淀，并且證實(shí)了JAKMIP1 的過(guò)表達(dá)干擾了受高IFN 劑量調(diào)控的JAK-STAT 信號(hào)通路介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄翻譯。

1.2 調(diào)控Wnt/β-catenin 通路

Okai 等[2]人證實(shí)了JAKMIP1 在肺癌組織中存在特異性高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)β-Catenin 異常積累、激活Wnt 通路。同時(shí)，JAKMIP1 的高表達(dá)可抑制細(xì)胞G1期生長(zhǎng)檢查點(diǎn)，并促進(jìn)癌細(xì)胞從G1 期至S 期的過(guò)渡，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。

2 JAKMIP 1的微管調(diào)節(jié)作用

2.1 負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性

JAKMIP1 在幼稚T 細(xì)胞中不表達(dá)，在幼稚T 細(xì)胞向記憶T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程中可檢測(cè)到JAKMIP1表達(dá)的增多[6]，并在T 細(xì)胞受體（T Cell Reactor，TCR）被刺激后誘導(dǎo)表達(dá)。Libri 等[6]人證實(shí)了全長(zhǎng)JAKMIP1 表達(dá)的增加不會(huì)擾亂內(nèi)源正常水平的細(xì)胞毒性，但是JAKMIP1 N 端區(qū)域截?cái)嗟漠愇槐磉_(dá)可顯著降低T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。研究表明，JAKMIP 可以促進(jìn)分泌顆粒定向移動(dòng)，其通過(guò)與janus-1 結(jié)合而錨定到微管上，可使物質(zhì)沿微管向+ 端運(yùn)輸。異常的JAKMIP1 表達(dá)可能會(huì)限制微管對(duì)溶酶體分泌物或溶質(zhì)顆粒的運(yùn)輸，負(fù)性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的毒性[7]。

2.2 與GBABBRs 相互作用

Couve 等[7]人在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了JAKMIP-1與GABABRs 在初級(jí)神經(jīng)元中共定位并有強(qiáng)相互作用，發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元中JAKMIP1 的表達(dá)減少導(dǎo)致了GABABRs 的異常積累，提示了JAKMIP1在GABABRs 調(diào)節(jié)中的潛在作用。

2.3 影響皮質(zhì)神經(jīng)元及行為認(rèn)知

JAKMIP-1 的正常表達(dá)有助于神經(jīng)元擴(kuò)展軸突、產(chǎn)生樹(shù)突分枝、建立新突觸[8]。JAKMIP1 可與突觸后成分FMRP、PABPC1 和DDX5 結(jié)合形成mRNP 顆粒，而后與核糖體結(jié)合直接調(diào)控NMDAR 的突觸表達(dá)，或通過(guò)PSD95 和shank2 間接調(diào)控離子通道受體NMDAR、AMPAR，進(jìn)而使神經(jīng)元興奮[9]。JAKMIP1功能的喪失減少了支架蛋白PSD95 和shank2 以及NMDA 受體亞基的突觸表達(dá)，抑制了突觸后成分的興奮性，并影響突觸功能[9-10]。JAKMIP1 在孤獨(dú)癥譜系 障 礙（Autistic Spectrum Disorder，ASD）、脆 性X綜合征和15q 重復(fù)綜合征的患者中有差異表達(dá)[11-12]。通過(guò)對(duì)JAKMIP1 敲除小鼠相關(guān)行為的研究，發(fā)現(xiàn)JAKMIP1 缺失在突觸發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)失調(diào)，影響谷氨酰胺NMDAR 信號(hào)，并導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)焦慮、沖動(dòng)減少、社會(huì)缺陷、刻板活動(dòng)等ASD 相關(guān)行為[9]。Nishimura 等[13]人觀察到JAKMIP1 在與自閉癥相關(guān)的兩種遺傳條件下發(fā)生了異常減少的表達(dá)改變。此外，JAKMIP1 還可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜疾病甚至克羅恩病的重要因素[14]。JAKMIP1 對(duì)突觸的作用機(jī)制[9]見(jiàn)圖2。

圖2 JAKMIP1 對(duì)突觸的作用機(jī)制示意圖

3 JAKMIP 1參與甲基化

JAKMIP1 在腫瘤樣本中高度表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖[6]。在位點(diǎn)特異性和DNA 甲基化差異修飾區(qū)分析中發(fā)現(xiàn)，JAKMIP1-DMR 中存在甲基化印跡差異，證實(shí)了JAKMIP1 參與調(diào)控DNA 的甲基化，可能與癌前基因異常甲基化相關(guān)[15]。

4 小結(jié)與展望

JAKMIP1 作為近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)蛋白，在相關(guān)研究中展現(xiàn)出JAK 等信號(hào)通路調(diào)節(jié)和微管功能調(diào)控等作用。在信號(hào)通路調(diào)控方面，JAKMIP-1 可參與Wnt/β-catenin 通路激活，還能與TYK2、JAK1相互作用參與JAK-STAT 通路調(diào)控。同時(shí)，JAKMIP1通過(guò)調(diào)節(jié)微管組織實(shí)現(xiàn)多種生物學(xué)功能，如降低T 細(xì)胞毒性、調(diào)控GABABR、保障突觸正常發(fā)育等。此外，JAKMIP1 在腫瘤組織中高度表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。以上研究揭示了JAKMIP1 在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和皮質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)中承擔(dān)的重要作用，鑒于其在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，我們推測(cè)JAKMIP1 可能與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關(guān)，但JAKMIP1 是否是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的影響因子以及在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生中的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步闡明，如JAKMIP1 調(diào)控的靶基因有哪些、其異常表達(dá)影響了哪些miRNA、與腫瘤微環(huán)境變化的關(guān)系等。因此，JAKMIP1 的功能和分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，這可能是解開(kāi)腫瘤發(fā)生與增殖領(lǐng)域的重要突破口。