重組人生長(zhǎng)激素治療身材矮小癥患兒臨床效果研究

徐楊丹

（泰州市第三人民醫(yī)院兒科，江蘇 泰州 225300）

小兒身材矮小癥是常見的生理性疾病，多表現(xiàn)為生長(zhǎng)激素水平正常，但生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)遲滯情況，一般不伴隨病理狀態(tài)。小兒身材矮小癥是困擾患兒及家長(zhǎng)的嚴(yán)重問題，據(jù)權(quán)威調(diào)查顯示，我國(guó)部分地區(qū)身材矮小癥的發(fā)病率較高[1]。目前我國(guó)發(fā)生小兒身材矮小癥比例不斷上升，給患兒及家屬造成極大的困擾[2]。小兒身材矮小癥與生長(zhǎng)激素缺乏或不敏感等有一定的關(guān)系，因此在小兒身材矮小癥的治療中，采取常規(guī)的營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)療法等治療效果欠佳。近些年來，重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）在臨床上得以廣泛的應(yīng)用，臨床實(shí)踐中，該藥物具有促進(jìn)骨骼肌肉生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平的效果[3]。本研究深入分析rhGH 對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育速度相關(guān)指標(biāo)及骨代謝指標(biāo)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、饑餓雌激素（Ghrelin）、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等指標(biāo)的影響，觀察其應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年12 月至2021 年10 月泰州市第三人民醫(yī)院收治的108 例身材矮小癥患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各54 例。觀察組中男性患兒30 例，女性患兒24 例；年齡4～10 歲，平均年齡（6.03±3.54）歲。對(duì)照組中男性患兒32 例，女性患兒22 例；年齡4～10 歲，平均年齡（5.86±3.27）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)泰州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《矮小癥臨床路徑（2010 年版）》[4]中身材矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。②身高低于同齡、同性別正常健康兒童平均身高的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上[4]；③經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等檢查確診；④骨齡檢查落后2 年以上；⑤年身高增長(zhǎng)速度低于5 cm；⑥飲食、心理因素評(píng)估未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性急性宮內(nèi)發(fā)育遲滯或先天性染色體異常者；②合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.2 治療方法對(duì)照組患兒采取常規(guī)治療，包括調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)，飲食中多進(jìn)食含鈣、微量元素及維生素等營(yíng)養(yǎng)元素，并根據(jù)患者具體情況，指導(dǎo)其補(bǔ)充鈣爾奇碳酸鈣維生素D3咀嚼片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950030，規(guī)格：300 mg/片）治療，300 mg/次，2 次/d。指導(dǎo)患兒多運(yùn)動(dòng)，規(guī)律作息，保持充足的睡眠。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組人生長(zhǎng)激素注射液（rhGH）（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050025，規(guī)格：30 IU/10 mg/3 mL/瓶），每次0.20 IU/kg，1 次/d，睡前30 min 皮下注射給藥。兩組患兒均連續(xù)治療12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)。分別在治療前后由專業(yè)的醫(yī)師對(duì)患兒身高、體質(zhì)量進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，檢測(cè)方法為同一時(shí)間段連續(xù)測(cè)量3 次，取其中的平均值并評(píng)估患兒生長(zhǎng)速度（GV）。拍攝X 線片，對(duì)患兒骨齡（BA）進(jìn)行評(píng)估，并預(yù)測(cè)其成年身高（PAH）。②比較兩組患兒的IGF-1、Ghrelin、BMI 水平。在治療前后抽取患兒空腹肘靜脈血10 mL，以3 000 r/min 離心15 min，取上清液，將其置于全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀（安圖生物公司，型號(hào)：AutoLumoA2000Plus）中，選擇配套的試劑盒，測(cè)定血清IGF-1、Ghrelin 水平。③比較兩組患兒骨代謝指標(biāo)水平。同②中采血方式，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定骨代謝指標(biāo)[血清骨堿性磷酸酶（BAP）、I 型前膠原氨基端前肽（PINP）、I 型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）]水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較治療前，兩組患兒的身高、體質(zhì)量、GV、BA、PAH 指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的身高、體質(zhì)量、GV、BA、PAH 指標(biāo)水平顯著高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。GV：生長(zhǎng)速度；BA：骨齡；PAH：預(yù)測(cè)成年身高。

組別 例數(shù) 身高(cm) 體質(zhì)量(kg) GV(cm/年) BA(歲) PAH(cm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 54 121.50±4.20 143.62±2.52* 44.24±2.21 62.11±3.21* 4.41±0.71 9.90±2.00* 6.00±1.50 9.22±1.02* 161.50±11.21 171.34±11.02*對(duì)照組 54 122.01±3.81 138.52±3.01* 45.01±2.03 52.12±2.80 4.51±0.92 6.80±1.31* 6.20±1.31 7.52±1.42* 162.02±10.81 166.20±8.91*t 值 0.649 9.597 1.977 17.282 0.645 9.550 0.740 7.261 0.236 2.649 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患兒的IGF-1、Ghrelin 及BMI 水平比較治療前，兩組患兒的IGF-1、Ghrelin、BMI 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IGF-1、BMI 水平高于治療前，Ghrelin 水平低于治療前，且觀察組患兒IGF-1、BMI 水平高于對(duì)照組，Ghrelin 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒的IGF-1、Ghrelin 及BMI 水平比較(±s)

表2 兩組患兒的IGF-1、Ghrelin 及BMI 水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；Ghrelin：饑餓雌激素；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)。

組別 例數(shù) IGF-1(ng/mL) Ghrelin(ng/mL) BMI(kg/m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 54 99.50±12.50 388.51±40.21* 6.82±0.81 4.71±0.41* 15.82±2.22 17.51±1.22*對(duì)照組 54 100.20±13.10 240.11±35.61* 6.72±0.90 5.50±0.60* 15.42±2.02 16.22±1.25*t 值 0.284 20.309 0.610 8.152 0.989 4.973 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)水平比較治療前，兩組患兒各骨代謝指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的BAP、PINP 水平高于治療前，β-CTX水平低于治療前，且觀察組患兒BAP、PINP 水平高于對(duì)照組，β-CTX 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。BAP：血清骨堿性磷酸酶；PINP：I 型前膠原氨基端前肽；β-CTX：I 型膠原交聯(lián)羧基末端肽。

組別 例數(shù) BAP(U/L) PINP(μg/L) β-CTX(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 54 92.10±15.21 171.52±15.81* 473.21±40.20 582.20±43.34* 0.82±0.12 0.41±0.13*對(duì)照組 54 91.81±13.72 130.21±15.43* 472.81±36.52 530.21±36.48* 0.92±0.22 0.61±0.24*t 值 0.108 13.755 0.054 6.724 3.286 6.573 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

小兒身材矮小癥發(fā)生及進(jìn)展過程中，生長(zhǎng)激素分泌不足對(duì)成長(zhǎng)有很大的影響。生長(zhǎng)激素是腺垂體細(xì)胞分泌的物質(zhì)，能夠在內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，可促使肌肉及骨骼生長(zhǎng)，可改善患兒機(jī)體生長(zhǎng)速度[5]。rhGH 是一種外源性補(bǔ)充生長(zhǎng)激素，其作用于人體可充分發(fā)揮補(bǔ)充促內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的作用，能夠改善因機(jī)體生長(zhǎng)激素不能滿足患兒生長(zhǎng)發(fā)育而導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育遲滯情況[6]。rhGH 是由重組DNA技術(shù)制成的蛋白質(zhì)激素，在其制作過程中，主要通過大腸桿菌分泌性表達(dá)促使基因重組生長(zhǎng)。rhGH 中的氨基酸與患兒體內(nèi)的氨基酸組合后，能夠發(fā)揮與患兒內(nèi)源性生長(zhǎng)激素相似的作用，可刺激人腦垂體生長(zhǎng)[7]。相關(guān)研究顯示，rhGH 還可充分發(fā)揮對(duì)患兒機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)功能[8]。

相關(guān)研究顯示，rhGH 在身材矮小癥患兒的治療中，能夠調(diào)節(jié)血清Ghrelin、IGF-1 水平[9]。Ghrelin 是血清中的一種特殊物質(zhì)，能夠刺激生長(zhǎng)激素分泌，在胃腸功能調(diào)節(jié)及身體能量代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，可影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[10]。IGF-1 是一種胰島素多肽物質(zhì)，可刺激機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)及分化。身材矮小癥患兒多存在Ghrelin、IGF-1 水平異常情況，這也是其生長(zhǎng)動(dòng)力及活力低的重要原因[11]。正常情況下，除了外周靶器官異常的影響，血清IGF-1 水平均處于穩(wěn)定的狀態(tài)。而身材矮小癥患兒血清IGF-1 水平異常是導(dǎo)致生長(zhǎng)激素水平異常的原因，也是出現(xiàn)身材矮小癥的重要原因。適量補(bǔ)充rhGH，能夠?qū)純荷眢w機(jī)能及機(jī)體代謝水平產(chǎn)生積極的影響，且治療安全性也能夠得到保證[12]。

每天1 次以皮下注射0.2 U/kg 的劑量給予rhGH，能夠充分滿足患兒自身生長(zhǎng)激素分泌不足的缺陷，可有效刺激軟骨細(xì)胞增殖，利于骨骼、肌肉不斷生長(zhǎng)。通過骨代謝指標(biāo)的評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采取rhGH 治療相較于單純采取飲食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充及運(yùn)動(dòng)療法治療，更能夠促使患兒機(jī)體BAP、PINP、β-CTX 水平改善[13]。PINP 是成骨細(xì)胞活性水平的指示指標(biāo)，β-CTX 是破骨細(xì)胞活性水平的指示指標(biāo)，通過以上指標(biāo)水平的綜合評(píng)估，能夠?qū)ι聿陌“Y患兒的骨組織合成及代謝情況進(jìn)行判斷。本研究結(jié)果顯示，通過適量rhGH 的補(bǔ)充，能夠顯著改善患兒機(jī)體內(nèi)BAP、PINP、β-CTX 等骨代謝指標(biāo)水平，可加快成骨形成及吸收速度，利于提升累積骨量，促使患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。本研究結(jié)果還顯示，采取rhGH 治療后，兩組患兒的身高、體質(zhì)量、GV、BA、PAH 指標(biāo)水平顯著高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組。這一研究結(jié)果說明，rhGH 的應(yīng)用，改善了患兒機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，可促使患兒身高、體質(zhì)量增長(zhǎng)，成年后有望達(dá)到正常身高水平。

綜上所述，在小兒身材矮小癥的臨床治療中采取rhGH進(jìn)行治療，能夠改善患兒機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。