TIR不同切點(diǎn)評(píng)價(jià)2型糖尿病蛋白尿控制情況的分析

舒 濤 陳書艷

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，我國(guó)20%～40%的糖尿病患者合并DKD，現(xiàn)已成為慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)和終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的主要原因[1]。糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期表現(xiàn)。有研究表明，糖尿病患者蛋白尿發(fā)病10年后ESRD的累積發(fā)生率為40%，發(fā)病15年后的累積發(fā)生率為61%，ESRD的發(fā)生率與蛋白尿持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)[2]。我國(guó)糖尿病防治指南推薦采用尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)評(píng)價(jià)蛋白尿水平，臨床上常將UACR 30～300mg/g稱為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱為大量白蛋白尿[1]。血糖控制不佳是出現(xiàn)蛋白尿和(或)發(fā)展至ESRD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。目前主要采用糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)反映血糖控制狀況，但其不能反映即刻血糖水平和血糖波動(dòng)情況，而葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range,TIR)可以很好地彌補(bǔ)HbA1c該方面的不足[3～5]。2019TIR國(guó)際共識(shí)推薦將TIR高于70%作為糖尿病患者的控制目標(biāo)[6]。但對(duì)于切點(diǎn)的劃分目前仍存在一些爭(zhēng)議，因此，本研究擬通過(guò)探討TIR評(píng)價(jià)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)蛋白尿控制的切點(diǎn)，為早期臨床干預(yù)蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究為橫斷面研究。選取2021年7～11月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者209例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999版世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18周歲；③患者知情同意，并能獲取完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型糖尿病(1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病)；②糖尿病合并急性并發(fā)癥；③嚴(yán)重肝腎功能損害者或已有其他可能導(dǎo)致產(chǎn)生尿蛋白疾病(如惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病者)；④近期有重大外傷、骨折、外科手術(shù)、感染等應(yīng)激狀態(tài)者或近期發(fā)生過(guò)心腦血管意外者。該研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：XHEC-D-2022-051)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.研究方法：根據(jù)戴冬君等[7]應(yīng)用TIR評(píng)價(jià)T2DM血糖控制情況的適宜切點(diǎn)分析中TIR的劃分，將研究人群分為4組，即TIR1組(TIR>85%)、TIR2組(70%

結(jié) 果

1.各組臨床資料特征比較：共納入T2DM住院患者209例，將受試者根據(jù)TIR水平分為4組，4組間DM病程、UA、HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV、胰島素使用及胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)使用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05,表1)?？傮w而言，TIR越低的患者，其HbA1c、MG及TAR越高，血糖波動(dòng)(MAGE、CV)越大，胰島素和GLP-1RA使用的比例越高。

表1 T2DM患者根據(jù)TIR水平分組后各組基本特征

2.以TIR切點(diǎn)進(jìn)行分組后異常UACR患病情況：在研究人群中，共有50例(23.9%)患者UACR異常。異常UACR的患病率隨TIR的降低呈逐漸升高趨勢(shì)(圖1)。其中，異常UACR在TIR1組(TIR>85%)中患病率為11.4%，在TIR2組(70%

圖1 不同TIR組T2DM患者異常UACR的患病率情況

3.TIR與各指標(biāo)的相關(guān)性分析：經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，TIR與糖尿病病程、HbA1c、TAR、MG、SDBG、MAGE、CV、胰島素使用及GLP-1RA使用呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.266、-0.531、-0.915、-0.805、-0.679、-0.491、-0.280、-0.322、-0.209，P均<0.05)，與年齡、性別、高血壓患病率、SBP、DBP、BMI、腰圍、Scr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TBR、ACEI/ARB使用、他汀類使用及口服降糖藥使用無(wú)顯著相關(guān)性(P均>0.05)。

4.TIR分組與異常UACR的相關(guān)性分析：二元Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，在校正了協(xié)變量(性別、年齡、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB類藥物使用)后，相較于TIR≤40%組，異常UACR的風(fēng)險(xiǎn)在40%85%組分別降低了50.5%(OR=0.495，P=0.253)、71.7%(OR=0.283，P=0.038)、83.1%(OR=0.169，P=0.007)(趨勢(shì)P=0.045)。相較于HbA1c<6.5%組，UACR異常的OR值在HbA1c 6.5%≤HbA1c<7.5%組、7.5%≤HbA1c<8.5%組、HbA1c≥8.5%組分別為0.436(P=0.437)、1.420(P=0.698)、0.989(P=0.990)，異常UACR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與HbA1c分組無(wú)明顯相關(guān)性(趨勢(shì)P=0.466，表2)。

表2 TIR、HbA1c與異常UACR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

討 論

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn)TIR與心臟自主神經(jīng)病變(CAN)的任何階段存在相關(guān)，并且該相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c和血糖變異性，根據(jù)TIR的四分位數(shù)(以41%、64%、83%為切點(diǎn))進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，隨著TIR升高，CAN的患病率以及嚴(yán)重程度呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。Lu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者當(dāng)中， TIR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度存在明顯相關(guān)性，在男性患者中，TIR每升高10%，發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度異常的風(fēng)險(xiǎn)降低9.1%。王丹鈺等[11]在一項(xiàng)對(duì)216例T2DM合并冠心病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TIR與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，根據(jù)TIR四分位數(shù)(以50%、70%、85%為切點(diǎn))進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，TIR水平越低，冠脈病變程度就越重。Lu等[12]的另一項(xiàng)包含3262例T2DM患者的橫斷面研究分析了TIR與視網(wǎng)膜病變(DR)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIR與DR的患病率存在明顯相關(guān)性，且該相關(guān)性是獨(dú)立于HbA1c而存在的，并且在進(jìn)一步根據(jù)TIR的四分位數(shù)(以51%、71%、86%為切點(diǎn))進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，DR的發(fā)生率隨TIR的上升而呈下降趨勢(shì)，TIR四分位數(shù)分組與DR的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。唐青青等[13]在一項(xiàng)探討TIR、HbA1c與DR相關(guān)性的研究中也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，研究結(jié)果表明TIR可預(yù)測(cè)糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)。Beck等[14]利用1440例糖尿病患者的7：00時(shí)血糖計(jì)算得出的TIR，探討了TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIR每降低10%，視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)率增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%。Yoo等[15]研究支持TIR和TAR是確定蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)的有價(jià)值的指標(biāo)，建議通過(guò)提高TIR和降低TAR來(lái)減少蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病蛋白尿的產(chǎn)生通常與高血糖和血糖波動(dòng)密切相關(guān)[16,17]。高血糖可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致糖尿病患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少和功能受損，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[16]。血糖波動(dòng)可通過(guò)增加氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成血管損傷[18]。Monnier等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與慢性持續(xù)高血糖比較，餐后血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的觸發(fā)作用更為具體。早期強(qiáng)化血糖控制有利于降低DKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[20,21]，但目前主要用于反映血糖控制狀況的HbA1c存在不能反映即刻血糖和血糖波動(dòng)的不足[4]，因此，較于單純控制HbA1c而言，早期控制TIR能夠同時(shí)減少暴露于高/低血糖的時(shí)間，降低血糖波動(dòng)，從而減少由此引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄及血管內(nèi)皮損傷，從而早期降低糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2019年TIR國(guó)際共識(shí)提出將TIR高于70%作為糖尿病患者的控制目標(biāo)，但是，目前的研究大多采用TIR四分位數(shù)分組來(lái)評(píng)價(jià)TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于不同受試人群其TIR分布情況不同，四分位數(shù)往往不同，因此，如何進(jìn)行具體的TIR切點(diǎn)劃分值得進(jìn)一步探討。戴東君等[7]研究發(fā)現(xiàn)，采用40%、70%、85%作為TIR切點(diǎn)可對(duì)T2DM患者的異常頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效區(qū)分，建議作為評(píng)價(jià)T2DM患者血糖控制差(TIR≤40%)、未達(dá)標(biāo)(40%85%)的評(píng)價(jià)切點(diǎn)。王亞昕等[23]在一項(xiàng)研究TIR與DR相關(guān)性的隊(duì)列研究中，以50%、70%、85%為切點(diǎn)對(duì)TIR進(jìn)行分組，進(jìn)一步證實(shí)了TIR70%作為血糖控制“達(dá)標(biāo)”切點(diǎn)的臨床適用性，但未能驗(yàn)證TIR85%作為血糖控制“優(yōu)”的臨床適用性。

本研究采用戴東君等對(duì)TIR切點(diǎn)劃分方法，在209例T2DM患者中觀察到，以該切點(diǎn)進(jìn)行分組后，HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV等血糖參數(shù)呈現(xiàn)隨TIR減少而增加的趨勢(shì)，TIR與反映血糖控制水平指標(biāo)(HbA1c、TAR、MG)，反映高血糖水平指標(biāo)(TAR)、反映血糖波動(dòng)水平指標(biāo)(SDBG、MAGE、CV)有明顯相關(guān)性，同時(shí)，異常UACR的患病率隨TIR的降低而逐漸升高，在校正了性別、年齡、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB類藥物使用等因素后，隨著TIR的升高，異常UACR的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，以上結(jié)果表明研究中的TIR切點(diǎn)不僅可以用于反映血糖控制水平，還能反映血糖波動(dòng)水平，同時(shí)有助于評(píng)估DM患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，通過(guò)對(duì)評(píng)價(jià)血糖控制情況的TAR、TIR與TBR三者的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，TIR與反映高血糖水平的TAR存在顯著相關(guān)，而與反映低血糖水平的TBR的則無(wú)明顯相關(guān)性，提示TIR在提示低血糖風(fēng)險(xiǎn)的能力較弱，因此，在低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病人群，如老年糖尿病患者、脆性糖尿病患者等當(dāng)中，可聯(lián)合使用TIR和TBR以實(shí)現(xiàn)更全面的血糖監(jiān)測(cè)，減少血糖控制過(guò)程中發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，以40%、70%、85%作為TIR切點(diǎn)，不僅可評(píng)價(jià)血糖控制水平，反映血糖波動(dòng)情況，亦有助于評(píng)估DM患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。本研究作為一項(xiàng)橫斷面研究，存在一定局限性，首先是研究總體樣本量較小，其次沒(méi)有進(jìn)行前瞻性研究，從而無(wú)法進(jìn)一步追蹤TIR與蛋白尿的因果關(guān)系，因此尚需進(jìn)一步展開(kāi)多中心，大樣本量、前瞻性研究予以證實(shí)上述切點(diǎn)的適用性。