黃芪桂枝五物湯加減治療化療后手足綜合征大鼠的機(jī)制及療效研究※

李通捷,周玉球,蘇永玉

(廣西壯族自治區(qū)梧州市中醫(yī)醫(yī)院,廣西 梧州 543002)

腫瘤患者長期接受細(xì)胞毒性化療藥物治療后會(huì)出現(xiàn)一種特異性皮膚綜合征,即手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)。本病臨床表現(xiàn)主要為手部及足部感覺異常,出現(xiàn)色素沉著、紅斑、腫脹等情況,嚴(yán)重者則會(huì)出現(xiàn)指(趾)甲脫落、潰瘍等并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅患者正常社會(huì)生活及后續(xù)抗腫瘤治療[1-2]。目前,臨床尚未完全明確HFS的發(fā)病原因,卡培他濱、氟尿嘧啶、阿霉素脂質(zhì)體、阿糖胞苷等化療藥物均會(huì)導(dǎo)致不同程度的HFS發(fā)生,部分患者因化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重HFS而減少藥物劑量甚至停止化療,繼而降低治療效果[3-4]。西醫(yī)臨床治療多采用甲鈷銨、維生素B6減輕毒素反應(yīng),但療效不甚滿意[5]。中醫(yī)將HFS歸屬于“血痹”范疇。黃芪桂枝五物湯首見于?金匱要略?,由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗5味藥物組成,具有益氣溫經(jīng)、和營通痹的功效,主治血痹證[6]。研究表明,黃芪桂枝五物湯熏洗治療化療后周圍神經(jīng)毒性療效確切,可促進(jìn)血液循環(huán)及神經(jīng)恢復(fù)[7]。本研究主要探討黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠的機(jī)制及療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選取SD大鼠[由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(粵)2018-0021]140只,鼠齡1～3 d,平均體質(zhì)量(219.65±11.07)g,其中120只采用卡培他濱誘導(dǎo)構(gòu)建HFS大鼠模型。將120只HFS模型大鼠隨機(jī)分為模型組、中藥低劑量組、中藥高劑量組;將20只正常大鼠作為對(duì)照組。所有大鼠均于自然光照、室溫(23.14±1.16)℃、相對(duì)濕度(55.23±5.61)%、12 h明暗周期的環(huán)境中飼養(yǎng),自由飲食。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2019-0019)。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物 黃芪桂枝五物湯(藥物組成:黃芪15 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大棗3枚),中藥飲片由梧州市中醫(yī)醫(yī)院提供,經(jīng)水煎煮后濃縮處理,含生藥量3 g/m L,4℃保存?zhèn)溆谩?/p>

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 HFS模型制備 參考卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20073024,0.5 g)的人體臨床劑量(1 250 mg/m2),對(duì)120只SD大鼠進(jìn)行卡培他濱灌胃給藥,約200 mg/kg(6.3倍于人體理論劑量,8倍于臨床常用劑量),每日兩次,連續(xù)給藥7 d,間隔3 d,10 d為1個(gè)周期,給藥兩個(gè)周期。

2.2 各分組給藥方法 從卡培他濱誘導(dǎo)第1日至誘導(dǎo)結(jié)束,中藥低劑量組按16.3 g/(kg?d)進(jìn)行黃芪桂枝五物湯灌胃,3倍于臨床用量;高劑量組按65 g/(kg?d)進(jìn)行黃芪桂枝五物湯灌胃,12倍于臨床用量;對(duì)照組和模型組按10 g/(kg?d)進(jìn)行蒸餾水灌胃。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①HFS陽性發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)過程中,若大鼠足跖部出現(xiàn)紅斑、脫屑、腫脹、角質(zhì)層增厚等體征,則判定為HFS陽性[8]。②HFS毒性分級(jí)情況。0度:手足未出現(xiàn)不良癥狀。Ⅰ度:手足麻木,感覺遲鈍,未出現(xiàn)紅斑、腫脹等體征。Ⅱ度:手足出現(xiàn)紅斑、腫脹等體征,且伴有疼痛反應(yīng)。Ⅲ度:手足出現(xiàn)濕性脫屑、潰瘍、水皰、疼痛[9]。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果 模型組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率分別為85.00%(34/40)、50.00%(20/40),高于對(duì)照組的0(0/40)、0(0/40),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中藥高劑量組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率分別為20.00%(8/40)、2.50%(1/40),低于中藥低劑量組的52.50%(21/40)、15.00%(6/40),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中藥高、低劑量組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率均低于模型組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 各組大鼠HFS發(fā)生率及毒性分級(jí)情況比較

4 討論

目前,臨床治療惡性腫瘤以化療為主,通過破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)而抑制其增殖,加速其凋亡進(jìn)度,但化療藥物同樣會(huì)對(duì)正常細(xì)胞組織造成損害,導(dǎo)致患者發(fā)生嘔吐、疼痛等不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I具有較好的抗腫瘤效果,是目前臨床常用的化療藥物之一,但該藥具備神經(jīng)毒性,導(dǎo)致患者出現(xiàn)HFS[10]。HFS是一種會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)手足麻木、刺痛、遲鈍、色素沉著的進(jìn)行性加重皮膚毒性反應(yīng),嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)紅斑、皸裂、硬結(jié)樣水皰等癥狀[11-12]。相關(guān)研究表明,HFS的嚴(yán)重程度與卡培他濱使用劑量呈正相關(guān)[13]。與血液毒性、骨髓抑制等常見不良反應(yīng)相比,HFS雖然不會(huì)危及患者生命,但其嚴(yán)重影響患者的日常生活,甚至導(dǎo)致部分患者放棄化療。因此,防治HFS對(duì)于化療的有序開展有重要意義。

HFS的主要病理表現(xiàn)為皮膚水腫、角質(zhì)細(xì)胞凋亡、基底角質(zhì)細(xì)胞空泡和變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤等[14]。HFS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,結(jié)合其病理表現(xiàn)及相關(guān)文獻(xiàn),分析其機(jī)制可能如下:存在環(huán)氧合酶-2(COX-2)的過度表達(dá);胸苷磷酸化酶高表達(dá)或二氫嘧啶脫氫酶低表達(dá),導(dǎo)致化療藥物在體內(nèi)蓄積;手、足外分泌腺豐富,而化療藥物依靠外分泌腺(汗腺)排泄[15-16]。目前,西醫(yī)尚無針對(duì)HFS的規(guī)范治療方法,臨床治療多采用甲鈷銨、維生素B6、COX-2特異性抑制劑等減輕HFS癥狀,但效果較差。相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥能有效減輕放化療不良反應(yīng),提升患者生活質(zhì)量[17-18]。

中醫(yī)無HFS的病名記載,根據(jù)HFS的臨床表現(xiàn),可將其歸于中醫(yī)“血痹”范疇。張仲景在?金匱要略?血痹虛勞病脈證并治?中指出:“血痹,陰陽俱微,寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之?！秉S芪桂枝湯由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成,方中黃芪具有溫氣升陽、鼓舞衛(wèi)氣、通行血脈的功效,為君藥;桂枝通陽化氣,固表不留邪,白芍養(yǎng)血除痹,與桂枝相輔相成,調(diào)和表里,通氣益血,共為臣藥;生姜散寒益氣,與桂枝相伍,通陽行痹;大棗為使藥,益血健脾,集黃芪、白芍之功,配生姜之力,調(diào)和諸藥[19-21]。萬福銘等[22]及劉佳維等[23]研究均表明,黃芪、桂枝、白芍能有效擴(kuò)張血管,增加冠狀動(dòng)脈流量,抑制血小板聚集,顯著改善神經(jīng)末梢缺血、缺氧狀態(tài),發(fā)揮修復(fù)損傷神經(jīng)、促進(jìn)血液循環(huán)的作用。龔時(shí)夏等[24]指出大腸癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療后出現(xiàn)的HFS臨床表現(xiàn)與“血痹”癥狀相似,蓋因患者服藥后脾胃損傷、氣血生化乏源,加之持續(xù)使用化療藥物會(huì)進(jìn)一步損傷陽氣,氣為血之帥,血為氣之母,故患者血運(yùn)不暢,不通則痛,故選用黃芪桂枝五物湯加減治療。

本研究結(jié)果顯示,模型組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率均高于對(duì)照組(P＜0.05),中藥高劑量組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率均低于中藥低劑量組(P＜0.05),中藥高、低劑量組HFS發(fā)生率、Ⅱ度及以上HFS發(fā)生率均低于模型組(P＜0.05),表明黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠療效顯著,可有效降低化療后大鼠HFS的發(fā)生率,降低HFS毒性分級(jí),減輕病情嚴(yán)重程度,臨床上可參考本研究結(jié)果對(duì)化療后HFS進(jìn)行防治。

綜上所述,黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠療效顯著,能有效降低HFS發(fā)生率及毒性分級(jí)情況,對(duì)臨床應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS有一定的參考價(jià)值。目前,針對(duì)HFS尚缺乏多中心、大樣本的臨床研究,對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在今后的臨床工作中,需著力開展多中心、大樣本的中醫(yī)藥防治HFS的研究,構(gòu)建HFS治療規(guī)范及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),為實(shí)現(xiàn)中醫(yī)診療規(guī)范化做出努力。