逍遙散加減聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的臨床觀察

郭耀東

(山西省芮城縣人民醫(yī)院,山西 運城 044600)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性傳染性疾病[1]。在我國,CHB是引起肝硬化、肝功能衰竭、肝癌的主要病因[2]。HBV主要經(jīng)母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷)及性接觸傳播,HBV的持續(xù)復(fù)制和宿主的免疫清除是CHB反復(fù)發(fā)作的根本原因。中醫(yī)藥治療CHB方法較多,現(xiàn)代醫(yī)家靈活運用經(jīng)方、驗方,并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果,在抗病毒、抗纖維化、保肝、調(diào)節(jié)免疫等方面發(fā)揮了中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢,從而有效改善CHB患者臨床癥狀、體征[3-4]。逍遙散出自?太平惠民和劑局方?,是調(diào)和肝脾的經(jīng)典方劑。筆者以肝脾同調(diào)、扶正祛邪為主要治法,在臨床上運用逍遙散加減治療肝郁脾虛型CHB,取得滿意的療效,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年10月芮城縣人民醫(yī)院收治的肝郁脾虛型CHB患者60例,采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組30例。對照組男17例,女13例,平均年齡(55.25±3.76)歲,平均病程(21.93±5.94)個月。觀察組男18例,女12例,平均年齡(56.32±3.42)歲,平均病程(22.23±7.12)個月。兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合?赫爾辛基宣言?中相關(guān)倫理要求[5]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照?慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)?制定[6]。既往有乙型肝炎病史或乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性超過6個月,HBsAg和/或乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)仍為陽性者,可診斷為HBV。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照?慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(2012年1月)?中肝郁脾虛型HBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[7]。主癥:脅脹,情志抑郁,喜太息,納差,食后胃脘脹滿。次癥:乳房結(jié)塊,口淡乏味,便溏。舌脈:舌淡,脈弦。具備主癥兩項及次癥1項,結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),HBV-DNA陽性;年齡18～70歲,性別不限;患者自愿受試并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎及凝血系統(tǒng)重大基礎(chǔ)疾病者;合并其他肝病或與本治療方案嚴(yán)重沖突的其他疾病者;近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗者;妊娠或哺乳期女性。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 未按要求接受治療,如中斷、換用或加用其他藥物或治療方法者;對本研究所用藥物不耐受,或病情明顯進展,無法繼續(xù)參加研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 接受富馬酸丙酚替諾福韋片(Patheon Inc.,國藥準(zhǔn)字H20180060,25 mg/片)治療,每次1片,每日1次,晚餐時口服。連續(xù)治療6個月。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服逍遙散加減。處方:北柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)各15 g,薄荷5 g(后下),甘草片9 g。肝郁氣滯者,加郁金、陳皮各10 g;頭昏、畏寒者,加酸棗仁、遠(yuǎn)志各10 g;瘀血阻滯者,加紅花10 g;濕熱較甚者,加大黃10 g,茵陳15 g。每日1劑,水煎取汁300 m L,早晚分服(早飯前、晚飯后)。連續(xù)治療6個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。主癥(脅脹、情志抑郁、喜太息、納差、食后胃脘脹滿)按照無癥狀、輕、中、重分別計0、2、4、6分,次癥(乳房結(jié)塊、口淡乏味、便溏)按照無癥狀、輕、中、重分別計0、1、2、3分,總分為39分,評分越高表示中醫(yī)證候越嚴(yán)重。②肝臟硬度(FS值)。采用Fibro Touch FT7000分析儀檢測患者的肝臟硬度,每次檢測次數(shù)≥10次,取平均值。③HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況。分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL,用實時熒光定量PCR法檢測患者HBV-DNA水平,HBV-DNA＜50 IU/mL時為陰性。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者治療過程中惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率＝不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照?中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)?制定[8]。臨床控制:治療后,中醫(yī)證候積分降低≥90%。顯效:治療后,70%≤中醫(yī)證候積分降低＜90%。有效:治療后,30%≤中醫(yī)證候積分降低＜70%。無效:治療后,中醫(yī)證候積分降低＜30%。總有效率＝(臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組患者中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表1 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分觀察組 30 33.75±5.82 10.73±3.68△▲對照組 30 34.63±6.16 19.81±4.52△

(2)肝臟硬度比較 治療前,兩組患者FS值比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者FS值均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者治療前后肝臟硬度比較(kPa,±s)

表2 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者治療前后肝臟硬度比較(kPa,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前肝臟硬度 治療后肝臟硬度觀察組 30 8.35±1.12 4.24±1.08△▲對照組 30 8.26±1.27 5.61±1.13△

(3)臨床療效比較 觀察組總有效率為86.67%(26/30),高于對照組的73.33%(22/30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者臨床療效比較

(4)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為56.67%(17/30),高于對照組的36.67%(11/30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較

(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(4/30),低于對照組的26.67%(8/30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4 討論

CHB是由HBV感染所致的肝臟慢性疾病,可通過血液、母嬰及性接觸傳播[9]。目前,HBV損害人體組織器官的機制尚未明確,部分學(xué)者認(rèn)為HBV可激發(fā)機體免疫反應(yīng),引起免疫調(diào)節(jié)紊亂,導(dǎo)致肝細(xì)胞損害、炎性壞死,甚至導(dǎo)致肝纖維化、肝癌[10]。西醫(yī)治療CHB以抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、保肝為主,已取得一定臨床療效。富馬酸丙酚替諾福韋是一種新型的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,是美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會推薦的治療CHB的一線藥物[11-12]。富馬酸丙酚替諾福韋在替諾福韋基礎(chǔ)上增加酰胺鍵,在被動擴散和轉(zhuǎn)運蛋白作用下進入原代肝細(xì)胞,進而被水解成替諾福韋,從而產(chǎn)生抗病毒作用[13]。富馬酸丙酚替諾福韋的腸道吸收、藥物利用率較高,且具備較好的腎臟安全性和靶向性,但易出現(xiàn)惡心等胃腸道不良反應(yīng)[14]。

CHB歸屬于中醫(yī)“脅痛”“鼓脹”等范疇。?金匱要略?曰:“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾。”本病病位在肝,肝氣郁滯,則肝臟失于條達(dá)、疏泄;濕熱疫毒侵犯機體,阻遏氣機,肝氣橫逆犯脾,致脾運失常,濕熱疫毒伏藏于內(nèi),日久發(fā)病,故出現(xiàn)脅痛、乏力、納呆等癥;若疫毒日久不祛,則郁于肝膽,膽汁泛溢肌膚,出現(xiàn)黃疸;更甚者,正氣受損,久而遷延成慢性肝炎。逍遙散為?太平惠民和劑局方?中的經(jīng)典方劑,具有調(diào)和肝脾的功效,主治肝郁血虛脾弱證。方中柴胡為君藥,入肝、膽經(jīng),外可清散邪熱,內(nèi)可疏肝解郁?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,柴胡中的有效成分柴胡皂苷可刺激肝平滑肌β-肌動蛋白表達(dá)、抑制人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4表達(dá)和肝星狀細(xì)胞活化,從而達(dá)到保護肝臟作用[15]。白芍、當(dāng)歸為臣藥,二者為補血、養(yǎng)血的常用藥對,以斂肝陰、補肝血,開合有度、動靜相宜,共同發(fā)揮肝藏血及“體陰而用陽”的生理作用。茯苓、白術(shù)亦為臣藥,可祛濕健脾,使氣血生化有源,運化有權(quán)。研究表明,白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓為臨床治療肝炎、肝硬化的常用藥物組合,具有益氣健脾、疏肝養(yǎng)血的作用[16]。薄荷辛涼疏散,助柴胡疏肝行氣并散肝熱,生姜健脾益氣,與薄荷共為佐藥。甘草為使藥,調(diào)和諸藥。以上諸藥合用,共奏疏肝健脾、養(yǎng)血解郁的功效。陳斌等[17]研究表明,逍遙散可有效降低機體內(nèi)毒素,改善肝臟纖維化,且去除方中健脾藥物后,方劑對肝臟的保護作用也隨之降低,推測“肝病實脾”的機制可能與減少門靜脈的內(nèi)毒素有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分、FS值均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05);觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05);觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P＜0.05);觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P＜0.05),表明逍遙散加減聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋片治療肝郁脾虛型CHB療效確切,可有效改善患者臨床癥狀,降低肝臟硬度,提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率,且不良反應(yīng)較少。此外,本研究存在一定不足,如觀察樣本數(shù)較少、未研究治療機制等。今后將以本研究結(jié)果觀察為基礎(chǔ),開展多中心、大樣本的臨床研究,為驗證中醫(yī)藥治療CHB的效果提供更多的證據(jù)。