注射用頭孢硫脒致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

董耿，張二鋒，劉丹娜，李淑芳，孫博，馬換青，潘麗麗，蘇田麗，王會(huì)品

（河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院/河南省鄭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000）

注射用頭孢硫脒是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并應(yīng)用于臨床的半合成頭孢菌素類抗生素，屬于第一代頭孢菌素類抗菌藥物[1]。本品為白色至微黃色結(jié)晶性粉末[2]，作用機(jī)制與其他頭孢菌素類似，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，對(duì)肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（MSSA 菌株）、表皮葡萄球菌（MSSE 菌株）、卡他布蘭漢菌和腸球菌均顯示有較強(qiáng)的體外抗菌活性，其臨床主要用于敏感菌所引起的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染及心內(nèi)膜炎和敗血癥的治療[3]。近年來(lái)注射用頭孢硫脒在臨床應(yīng)用廣泛，其不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多[4-5]。筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索將國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的注射用頭孢硫脒不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)注射用頭孢硫脒致不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集并逐篇查閱公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于注射用頭孢硫脒致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的個(gè)案報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn)：注射用頭孢硫脒致不良反應(yīng)報(bào)道原文，用藥后發(fā)生不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥、主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等記錄相對(duì)完整的病例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道的病例、綜述性文獻(xiàn)、患者用藥信息記錄不完整、基礎(chǔ)研究性病例。28篇文獻(xiàn)符合納入條件，其中1 篇屬于藥物相互作用，1 篇不能下載到文獻(xiàn)全文，最終共有26 篇文獻(xiàn)納入分析，共涉及26 例患者。

1.2 方法

以“頭孢硫脒”“cefathiamidine”“致”“不良反應(yīng)”為檢索詞，檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2022 年6 月。逐篇閱讀并收集患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、注射用頭孢硫脒用法用量、聯(lián)合用藥情況、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

26 例患者中，男性15 例，女性11 例；患者年齡0.42～81 歲，以19～60 歲患者分布最多，見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布（n，%）

2.2 原患疾病與過(guò)敏史情況

26 例患者的原患疾病為手術(shù)預(yù)防感染7 例；肺部感染5 例；咽炎2 例；皮試、左足鐵釘刺破、血栓性靜脈炎、過(guò)敏性皮炎、化膿性扁桃體炎、阻塞性肺炎、急性支氣管炎、右下肢燙傷后感染、上呼吸道感染、腹瀉伴惡心嘔吐、淋巴結(jié)炎、慢性阻塞性肺部疾病伴支氣管感染各1 例。26 例患者中有15 例（57.69%）過(guò)敏史不詳，11 例（42.31%）無(wú)過(guò)敏史。

2.3 藥品用法用量情況

26 例患者中23 例靜脈滴注給藥，2 例靜脈注射給藥，1 例為皮下給藥（做皮試患者）。給藥劑量有四種，皮試0.1ml（1 例）、0.25g（1 例）、0.75g（1 例）、1g（2 例）、1.5g（1 例）、2g（15 例）、3g（2例）、4g（1 例）及不詳（2 例）。共使用兩種溶媒，使用0.9%氯化鈉注射液18 例、5%葡萄糖注射液1 例，有7 例未描述溶媒使用情況。共有兩例注有滴速，分別為45 滴/分鐘和60 滴/分鐘，其余未見(jiàn)標(biāo)明滴速情況。

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

26 例患者中，ADR 最早發(fā)生于給藥后不足1 min，最晚發(fā)生在20 d 后；其中11 例（42.31%）患者在給藥30 min 內(nèi)發(fā)生ADR，見(jiàn)表2。

表2 ADR 發(fā)生時(shí)間分布（n，%）

2.5 聯(lián)合用藥情況

26 例患者中，14 例患者記錄有合并用藥，聯(lián)合應(yīng)用藥物主要為抗感染藥物（依替米星、美洛西林、環(huán)丙沙星），退熱藥（復(fù)方氨林巴比妥注射液），降壓藥物（美托洛爾、非洛地平、卡托普利），中藥注射劑（注射用丹參多酚酸鹽），腸外營(yíng)養(yǎng)藥（丙氨酰谷氨酰胺、氨基酸）等。

2.6 ADR 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

依據(jù)《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》及相關(guān)文獻(xiàn)[6-7]對(duì)頭孢硫脒所致ADR 進(jìn)行分類，26 例患者共發(fā)生135 例次ADR，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要為心血管系統(tǒng)（27.41%）、皮膚及其附件（18.52%）、呼吸系統(tǒng)（14.07%）、全身性損害（12.59%）等，見(jiàn)表3。

表3 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)（n，%）

2.7 ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸

參照相關(guān)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)26 例ADR 與注射用頭孢硫脒相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”4 例，“很可能”18 例，“可能”4 例。除1 例患者發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏性休克后，經(jīng)搶救呼吸、心跳未能恢復(fù)[8]，其余25 例患者經(jīng)過(guò)停藥并對(duì)癥治療均治愈或好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 性別與年齡

本統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，26 例患者中男女比例為1.36 ∶1，表明男性ADR 發(fā)生率高于女性，這與呂萌[9]和張敏[10]等研究結(jié)果一致，但與楊少松等[11]在頭孢硫脒致84 例不良反應(yīng)回顧性分析一文顯示不良反應(yīng)男女比例為1∶1.2 存在較大差異，這可能由于病例數(shù)據(jù)有限，其是否與性別有關(guān)，尚需收集更多病例進(jìn)一步研究。

3.2 原發(fā)疾病與過(guò)敏史

原發(fā)疾病以手術(shù)預(yù)防感染、肺部感染、咽炎等為主，以上情況符合頭孢硫脒的用藥指征。其中，手術(shù)預(yù)防感染存在術(shù)后多日用藥的情況，依據(jù)2015 年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物不宜超過(guò)24 h，特殊部位（頭部手術(shù)及心臟手術(shù)等）不宜超過(guò)48 h，手術(shù)后數(shù)次或數(shù)天給藥并不能進(jìn)一步降低手術(shù)后感染發(fā)生率[12]，長(zhǎng)時(shí)間用藥可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。血栓性靜脈炎及過(guò)敏性皮炎不屬于頭孢硫脒的適應(yīng)證，屬于超適應(yīng)證用藥范疇。本研究仍有15 例患者藥品過(guò)敏史不詳，可能醫(yī)師在問(wèn)診中沒(méi)有注意詢問(wèn)患者藥品過(guò)敏史。但是依據(jù)2021 年版《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[13]在使用頭孢菌素類抗菌藥物前需要詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，一般情況下不推薦使用頭孢菌素前常規(guī)進(jìn)行皮試，除非患者存在青霉素類及頭孢類藥物Ⅰ型（速發(fā)型）過(guò)敏史，并經(jīng)患者同意后選用與過(guò)敏藥物側(cè)鏈不同的頭孢菌素進(jìn)行皮試或藥品說(shuō)明書中規(guī)定需進(jìn)行皮試的。

3.3 藥品用法用量

依據(jù)注射用頭孢硫脒說(shuō)明書及《中國(guó)醫(yī)師/藥師臨床用藥指南》，靜脈滴注，一次2 g，一日2～4次，小兒按體重一日50～100 mg/kg，分2～4 次給藥，臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液適量溶解，再用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml 稀釋。藥液宜現(xiàn)配現(xiàn)用，配制后不宜久置。本研究中除2 例用藥劑量不詳外，有3 例存在單次用藥劑量較大，這可能增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。故建議臨床在用藥時(shí)嚴(yán)格參照藥品說(shuō)明書要求。

3.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

注射用頭孢硫脒所致ADR 可能發(fā)生在用藥后的各個(gè)時(shí)間段，但其發(fā)生率存在較大差異，11 例患者ADR 發(fā)生在用藥后30 min 內(nèi)，主要為過(guò)敏反應(yīng)（7/11，63.64%），表現(xiàn)為面色蒼白、血壓急劇降低、心率加快和皮膚瘙癢等，最快發(fā)生在用藥后不足1 min。故提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)此藥在開(kāi)始使用時(shí)前30 min 內(nèi)患者的臨床反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR 并盡早處理，防止嚴(yán)重ADR 的發(fā)生。

3.5 聯(lián)合用藥

26 例患者中，14 例存在聯(lián)合用藥情況，主要為抗菌藥物、退熱藥、降壓藥物、中藥注射劑和腸外營(yíng)養(yǎng)藥物。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒與奧硝唑注射液[14]、小牛血去蛋白提取物注射液[15]存在配伍禁忌。故頭孢硫脒注射液與以上兩種藥物前后續(xù)滴時(shí)，需要沖管處理。另查閱注射用頭孢硫脒說(shuō)明書，本品應(yīng)單獨(dú)使用，不得與其他藥物混合在同一容器內(nèi)使用。而本研究中不存在以上藥物配伍禁忌情況。

3.6 ADR 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]，注射用頭孢硫脒ADR 主要累及系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件和全身性損害為主，而本研究中共發(fā)生135 例次ADR，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要為心血管系統(tǒng)（27.41%）、皮膚及其附件（18.52%）、呼吸系統(tǒng)（14.07%）、全身性損害（12.59%）等，與其結(jié)果存在些許差異，而造成此差異原因可能與數(shù)據(jù)來(lái)源有關(guān)，前者大部分來(lái)自自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，而本研究不良反應(yīng)來(lái)自文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道，多為新的、嚴(yán)重的ADR，故存在較大差異。

綜上所述，注射用頭孢硫脒所致ADR 表現(xiàn)多樣，可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，為保障患者用藥安全，建議臨床在用藥前詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，特別是青霉素類及頭孢菌素類抗生素過(guò)敏史，對(duì)于存在Ⅰ型過(guò)敏史的患者，在征得患者同意后可進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，陰性后在加強(qiáng)監(jiān)測(cè)下可以使用；嚴(yán)格遵循頭孢硫脒臨床適應(yīng)證及2015 年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，合理選用劑量、溶媒及使用療程，做到現(xiàn)用現(xiàn)配。本研究發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒ADR 多發(fā)生在開(kāi)始給藥的30 min 內(nèi)，故在此期間臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，密切關(guān)注患者用藥后反應(yīng)，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及時(shí)停藥并救治，以確?；颊哂盟幇踩?。