光動(dòng)力療法治療口腔白斑研究進(jìn)展〔1〕

汪敘彤，李蕊娟，鄭鈺瑩，武怡凡，余飛燕*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001)

口腔黏膜白斑(OLK)是一種較常見(jiàn)的口腔黏膜癌前病變，發(fā)病率為0.13%～34%，癌變率4%～13%[1]。傳統(tǒng)治療方式(如手術(shù)、藥物、激光等)治療口腔白斑存在復(fù)發(fā)率高、無(wú)法完全阻止癌變發(fā)生等缺點(diǎn)。光動(dòng)力療法(PDT)是一種不良反應(yīng)小且相對(duì)安全的治療新技術(shù)，可選擇性地在局部組織發(fā)揮治療作用[2]。目前，PDT已成為繼傳統(tǒng)治療OLK后的另一重要治療手段。本文綜述了OLK的臨床特征及病理改變、傳統(tǒng)治療方式、PDT治療的研究進(jìn)展和優(yōu)缺點(diǎn)以及未來(lái)展望。

1 口腔白斑臨床特征及其病理改變

口腔白斑是指發(fā)生在口腔黏膜表面的不可擦掉的白色斑塊，是最常見(jiàn)的口腔黏膜潛在惡性病變，發(fā)病原因不甚明確，可能與吸煙、局部長(zhǎng)期刺激、病毒真菌感染及全身因素[3]等相關(guān)。OLK大部分可長(zhǎng)期處于良性狀態(tài)，只有少部分會(huì)發(fā)展成癌[4]。OLK最常見(jiàn)的發(fā)生部位為舌和頰，在三大危險(xiǎn)區(qū)域發(fā)生時(shí)病情高危，臨床上分為均質(zhì)型白斑和非均質(zhì)型白斑。非均質(zhì)型白斑與上皮異常增生和癌變之間的關(guān)系較為密切。OLK病理改變包括表面上皮增生伴過(guò)度角化、棘層增厚、固有層和黏膜下層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。OLK惡變潛能隨上皮異常增生程度增加而增加[5]。

2 PDT的作用機(jī)制

PDT是多種學(xué)科共同發(fā)展的產(chǎn)物，通過(guò)氧分子參與而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)的光敏化反應(yīng)進(jìn)行治療[6]。PDT的作用機(jī)制主要為利用光敏劑系統(tǒng)給藥至局部部位，在特定波長(zhǎng)的激光照射下激活病變組織吸收的光敏劑，形成活性氧自由基(ROS)導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死或凋亡，破壞腫瘤部位的微循環(huán)脈管系統(tǒng)，激活宿主的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。光源、光敏劑和氧是PDT過(guò)程的三要素[7]。

2.1 氧氣

氧分子是參與光動(dòng)力過(guò)程的重要反應(yīng)物，在PDT反應(yīng)中可生成上述單線態(tài)氧和活性氧，以達(dá)到殺菌作用。在PDT治療過(guò)程中，作用部位含氧狀態(tài)不同，其治療效果也不同，組織部位的乏氧微環(huán)境勢(shì)必會(huì)降低PDT的治療效果[8]。

2.2 光源

光源為目前PDT參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的重要環(huán)節(jié)之一。波長(zhǎng)600～800 nm的紅光或近紅外光為臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中常用激發(fā)光源，因該波段和第一生物透過(guò)窗口(650～1 000 nm)基本一致，具有組織穿透性強(qiáng)、對(duì)正常細(xì)胞損傷小的優(yōu)勢(shì)[9]。

2.3 光敏劑

光敏劑是實(shí)現(xiàn)PDT治療的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。目前光敏劑包括血卟啉混合物、卟啉類化合物、5-氨基酮戊酸(ALA)、納米光敏劑等。理想光敏劑要求包含以下幾點(diǎn)：對(duì)病灶組織具有良好的選擇性；在正常組織中能夠被快速代謝和清除；激光照射后光動(dòng)力效率高，即產(chǎn)生的三線態(tài)分子壽命長(zhǎng)且產(chǎn)量多[10]。第一代光敏劑為卟啉類光敏劑，主要缺點(diǎn)為化學(xué)純度低、組織穿透深度低、毒副作用大等。第二代光敏劑主要為酞菁類化合物等，目前主要用于深度腫瘤治療。第三代光敏劑主要是在第二代的基礎(chǔ)上增加組織靶向性[11]。Pietruska等[12]使用含20%氯—e6和10%二甲基亞砜的Photolon光敏劑，采用功率為300 mW、波長(zhǎng)為660 nm的激光進(jìn)行照射治療。結(jié)果顯示，白斑病灶平均減少53.8%，27.27%病變已完全治愈，22.73%病灶保持不變。研究發(fā)現(xiàn)[13]，以ALA為光敏劑對(duì)15 例老年口腔白斑病患者進(jìn)行PDT治療，敷藥2 h后用波長(zhǎng)635 mm的半導(dǎo)體激光照射。結(jié)果顯示，15 例患者15 處病灶均痊愈，經(jīng)3～9 個(gè)月復(fù)查隨訪無(wú)復(fù)發(fā)，口腔感覺(jué)和功能無(wú)異常。Han等[14]，Zhang等[15]，Yao等[16]均以ALA為光敏劑，用600～700 mm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)的激光進(jìn)行照射治療，治療結(jié)果充分證明PDT治療OLK的療效顯著，能夠誘導(dǎo)病變部位組織壞死，抑制白斑的復(fù)發(fā)與惡化。實(shí)驗(yàn)表明[17]，5-α氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT)治療OLK，相較于其他方式具有微創(chuàng)性高、療效好及系統(tǒng)性不良反應(yīng)低等特點(diǎn)。因此，ALA-PDT已被列為口腔白斑治療的第四種替代治療方法。

3 傳統(tǒng)治療方式

傳統(tǒng)治療口腔白斑方式包括外科手術(shù)治療、冷凍療法、放射治療、藥物治療等。以下就部分臨床常見(jiàn)治療方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

3.1 外科手術(shù)治療

對(duì)于懷疑白斑惡變的病例，手術(shù)切除并活檢是被普遍認(rèn)可的一種診療手段，但有病變組織難以完全切除、區(qū)域癌化導(dǎo)致口腔黏膜白斑和病變等缺點(diǎn)[18]。手術(shù)治療有全身麻醉、植皮修復(fù)創(chuàng)面、多次切除大范圍病灶、術(shù)中易出血等缺點(diǎn)。

3.2 人參皂苷Rh2

陳佳怡等[19]學(xué)者以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將病變的大鼠分為生理鹽水組和人參皂苷Rh2組，兩組大鼠的病變均隨著時(shí)間的增加而加重，但是生理鹽水組更嚴(yán)重，說(shuō)明中藥人參皂苷Rh2對(duì)口腔黏膜白斑癌變具有一定的抑制作用。

3.3 重組人p53腺病毒注射液

腫瘤壞死因子通過(guò)結(jié)合體內(nèi)觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)的特定受體來(lái)刺激細(xì)胞凋亡，同時(shí)也促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和刺激腫瘤蛋白，更重要的是可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成[20]。用重組人p53腺病毒注射液進(jìn)行局部注射，可以有效降低體內(nèi)的腫瘤壞死因子水平，達(dá)到治療口腔白斑的目的。

4 傳統(tǒng)方式治療與PDT治療口腔白斑的對(duì)比

傳統(tǒng)方式治療口腔白斑包括上述藥物、微波、冷凍、手術(shù)等局部治療與全身化學(xué)藥物治療，以及各種方法的聯(lián)用。目前傳統(tǒng)治療方法復(fù)發(fā)率較高，患者治療壓力大，并且其最重要局限性為目前臨床治療手段尚不能完全阻止口腔白斑發(fā)生癌變。PDT治療口腔白斑病優(yōu)勢(shì)顯著，具有抗瘤譜廣、靶向特異性高、全身毒副作用低、可重復(fù)治療等特點(diǎn)。首先，PDT為無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)，患者易于耐受，對(duì)于50～70 歲口腔白斑高發(fā)年齡的老人來(lái)說(shuō)是目前最佳的治療方法。其次，PDT治療特異性高，極高的組織選擇性使PDT效應(yīng)局限于口腔病變部位，減小正常組織損傷。大量臨床數(shù)據(jù)[12]充分證實(shí)PDT治療OLK的療效顯著，一定程度上能夠抑制口腔白斑的復(fù)發(fā)與惡化。

PDT治療白斑不足之處如下。首先，由于傳統(tǒng)的光敏劑靶向性有限，會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生毒副作用，大部分患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)光敏感、腫脹、感覺(jué)喪失、局部潰瘍和輕至中度疼痛等癥狀，但持續(xù)時(shí)間短或經(jīng)短暫治療后可緩解，隨訪1 年后完全消失。其次，局部組織的乏氧微環(huán)境會(huì)降低PDT治療效果。局部氧濃度過(guò)低，光損傷過(guò)小，甚至不足以產(chǎn)生光動(dòng)力化學(xué)反應(yīng)[21]。此外，單一的PDT治療不能完全阻止口腔白斑的復(fù)發(fā)與癌變，聯(lián)合治療總體上優(yōu)于單一處理方式，聯(lián)合治療(如聯(lián)合手術(shù)、藥物、激光等)可有效防止OLK的復(fù)發(fā)與惡化[22]。

5 PDT在口腔其他疾病中的應(yīng)用

PDT已初步應(yīng)用于口腔黏膜病的臨床治療，并取得了良好療效。Mostafa等[23]分別使用外用皮質(zhì)類固醇與PDT治療扁平苔蘚的比較實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示與皮質(zhì)類固醇治療相比，PDT治療后扁平苔蘚患者的疼痛和損傷評(píng)分顯著降低，提示PDT可能是治療口腔扁平苔蘚的更優(yōu)方法。Zborowski等[24]比較了PDT與類固醇治療30 例雙側(cè)口腔扁平苔蘚患者的效果，結(jié)果顯示治療后即刻PDT緩解率高于類固醇治療者，且3 個(gè)月后PDT治療的病變面積較類固醇法縮小更顯著，提示PDT是一種非常有前景的治療方案。此外，PDT在治療口腔紅斑病、早期口腔鱗狀細(xì)胞癌等方面也取得顯著成效。光動(dòng)力療法對(duì)口腔黏膜潛在惡性疾患及口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療展現(xiàn)出巨大的潛力。

6 結(jié)論與展望

PDT治療OLK具有選擇性高、微創(chuàng)性高、不良反應(yīng)少、操作方便等特點(diǎn)。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明[25]，PDT治療效果顯著，且不良反應(yīng)小。應(yīng)在分子、細(xì)胞、動(dòng)物水平上選擇療效最優(yōu)等參數(shù)，建立OLK的PDT治療規(guī)范，從固有靶向、提高光子利用效率等方面選擇適合的光敏劑，通過(guò)選擇聯(lián)合治療方式實(shí)現(xiàn)療效最大化、損傷最小化。因此，PDT治療效果的提高、不良反應(yīng)的減少以及聯(lián)合治療的效果值得進(jìn)一步探討。同時(shí)建立PDT治療OLK規(guī)范參數(shù)以及PDT聯(lián)合治療方案為未來(lái)研究的重要方向。