碳酸司維拉姆治療老年慢性腎臟病5期合并CKD-MBD的療效

林蓉宇 陳巨星 曾東蘭 陳文

(海南省腫瘤醫(yī)院腎內科，海南 ?？?570100)

隨人口老齡化發(fā)展和慢性腎臟疾病(CKD)進展，老年CKD5期患者占比逐漸升高，該類患者預后差、醫(yī)療費用高，已成為全球性健康問題〔1〕。慢性腎臟病-礦物質和骨異常(CKD-MBD)是CKD5期最重要、最復雜的并發(fā)癥，可累及心血管、骨組織，并最終引起全身多器官及系統(tǒng)損害，是患者死亡的重要原因〔2〕。CKD-MBD以礦物質代謝紊亂、骨轉化或強度異常、異位鈣化等為主要表現，目前尚無特異性治療措施，臨床主要予以擬鈣劑、鈣劑、磷結合劑等調節(jié)礦物質水平，延緩病情進展〔3〕。由于老年人群普遍存在機體功能減退、骨質疏松問題，因而老年患者的CKD-MBD癥狀表現更為突出，治療難度也相對更高〔4〕。CKD5期患者血磷達標率不足30%〔5〕，而當血磷超過1.94 mmol/L時，患者的全因死亡風險將明顯升高〔6〕。碳酸司維拉姆是一種非含金屬類的口服磷結合劑，可通過與胃腸道中的磷相結合，從而降低其吸收，相較于氫氧化鋁、碳酸鈣等含金屬制劑來說，可有效避免血鈣升高、金屬蓄積等風險〔7〕。碳酸司維拉姆對成年人高血磷癥的安全性、有效性已被證實〔8〕，但較少見針對老年患者的研究報道，且其對骨代謝、炎癥因子的影響尚不明確。本研究旨在探究碳酸司維拉姆治療老年CKD5期合并CKD-MBD的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究符合倫理要求，且通過審批。選取2021年2月至2022年3月海南省腫瘤醫(yī)院收治的104例老年CKD5期合并CKD-MBD患者為研究對象。納入標準：①符合CKD5期診斷標準；②符合CKD-MBD診斷標準；③年齡≥60歲；④維持性血液透析(MHD)治療時間≥12個月；⑤入組前3個月未使用影響骨代謝藥物(如免疫抑制劑、糖皮質激素、鈣補充劑等)；⑥知情同意參與研究，且服從隨機安排。排除標準：①合并嚴重心肺疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、重度感染、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病者；②合并智力障礙、精神疾病或存在溝通障礙者；③對本研究藥物過敏；④已完成甲狀旁腺部分或全切除者；⑤近期有腎移植等手術計劃。將入組者按隨機數字表法分為對照組和觀察組各52例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 對照組予以常規(guī)治療：骨化三醇膠囊(0.25 g，青島正大制藥有限公司，國藥準字：H20030491)，0.25 g/次，1次/d，口服；鹽酸西那卡塞片(25 mg，河北仁合益康藥業(yè)有限公司)，25 mg/次，1次/d，餐后服用；醋酸鈣片(0.667 g，北京美特生物制藥有限公司，國藥準字：H20183183)，1.334 g/次，3次/d，隨餐服用；MHD治療，3次/w，4 h/次，使用Nipro聚醚砜膜透析器(ELISIO-19M)，碳酸氫鹽透析液(鈉-140 mmol/L，鈣-1.5 mmol/L，鉀-2.0 mmol/L)；并予以糾正貧血、控制血壓、控制血糖等對癥治療。觀察組在對照組基礎上增加碳酸司維拉姆片(800 mg，Genzyme Ireland Limited，國藥準字：J20130160)治療，800 mg/次，3次/d，隨餐服用。兩組均連續(xù)治療3個月，治療期間各藥物用量均參照指南〔9〕建議進行調整，遵循低磷飲食。

1.3觀察指標 在治療前后兩組下述指標，所有血樣均在透析前采集。(1)血磷、鈣及全段甲狀旁腺激素(iPTH)：血磷、鈣用全自動生化分析儀檢測，iPTH用化學免疫發(fā)光法檢測。(2)骨代謝：包括血清堿性磷酸酶(ALP)、25-羥基維生素D〔25(OH)D〕，其中ALP采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，25(OH)D采用電化學發(fā)光法進行測定。(3)炎癥因子：血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平均采用ELISA檢測，試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

1.4療效評價 顯效：血磷水平呈下降或穩(wěn)定狀態(tài)，血磷≤1.78 mmol/L；有效：血磷水平呈下降狀態(tài)，血磷>1.78 mmol/L；無效：血磷水平無明顯改變。以顯效、有效例數之和計算臨床總有效率。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0軟件進行獨立樣本t檢驗或配對t檢驗、χ2檢驗或Fisher精確概率法。

表1 兩組一般資料比較

2 結 果

2.1臨床療效 觀察組臨床總有效率(92.31%，其中顯效32例、有效16例、無效4例)明顯高于對照組(76.92%，其中顯效25例、有效15例、無效12例；χ2=4.727，P=0.030)。

2.2血磷、鈣及iPTH 治療前，兩組血鈣、磷及iPTH水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血磷、iPTH水平均明顯降低，且觀察組血磷、iPTH水平均明顯低于對照組(P<0.05)。但兩組血鈣水平在治療前后和組間比較均無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3炎癥因子 治療前，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，且觀察組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組血磷、鈣及iPTH水平比較

表3 兩組血清炎癥因子比較

2.4骨代謝 治療前兩組血清ALP、25(OH)D水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清ALP水平明顯降低，25(OH)D水平明顯增高，且觀察組ALP水平顯著低于對照組(P<0.05)，25(OH)D水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組骨代謝指標血清水平比較

3 討 論

CKD-MBD是CKD5期患者常見合并疾病，其發(fā)生發(fā)展與腎衰竭導致的血鈣、磷水平失衡密切相關，而高磷、低鈣又是刺激iPTH釋放的始動因素，iPTH過度釋放將打破成骨-破骨細胞活性平衡，增加骨鈣溶解釋放鈣磷入血，進一步加重高磷血癥、骨丟失，形成惡性循環(huán)〔10〕。有研究發(fā)現，CKD患者的血磷水平每提高1 mg/dl，其病死率將隨之提高18%〔11〕。因此，降低CKD-MBD患者血磷水平十分關鍵。MHD可降低患者血磷，且延長透析時間、增加頻率可明顯提高血磷清除效果，但存在經濟壓力增加、生活質量降低等問題，因而，口服磷結合劑更為經濟、便捷，尤其適合于老年患者。

碳酸司維拉姆是一種含有多個氨基結構的陽離子聚合體，氨基在腸道內質子化后，可通過離子交換的方式與磷酸分子相結合，可隨糞便排出，因而可有效降低血磷水平〔12〕。同時，碳酸司維拉姆不含鈣、鋁等金屬，可避免鋁蓄積導致的神經系統(tǒng)損害、鈣蓄積導致的異位鈣化等不良反應。本研究表明，碳酸司維拉姆可在短期內明顯降低老年CKD-MBD患者的血磷、iPTH水平，這可能是因為胃酸抑制劑不會影響碳酸司維拉姆結合磷的效率，可突破醋酸鈣結合磷的瓶頸，使胃腸道中更多的磷被藥物吸附而排出體外〔13〕；兩組血鈣水平比較均無明顯差異表明加用碳酸司維拉姆不會增加高鈣血癥風險。

骨代謝異常是CKD-MBD患者最常見表現，且在老年患者中更加突出〔14〕。ALP是重要的骨代謝指標，可由成骨細胞釋放，被認為是骨形成的一項特異性指標〔15〕。研究發(fā)現，ALP水平增高與CKD-MBD的發(fā)生發(fā)展密切相關〔16〕。當骨礦化或骨形成過程受阻時，成骨細胞將大量釋放ALP，對老年CKD-MBD患者而言，低鈣、高iPTH刺激將加重骨丟失，提高成骨細胞活性，表現為高血磷、高iPTH、BALP。維生素D在骨礦平衡中有著關鍵作用，血25(OH)D的缺乏可引起骨轉換加快，導致骨密度減低，進而誘發(fā)骨質疏松〔17〕。iPTH是CKD-MBD的常用監(jiān)測指標，而25(OH)D水平與iPTH水平呈負相關〔18〕。本研究表明，碳酸司維拉姆可有效改善老年CKD-MBD患者的骨代謝水平，與劉麗等〔19〕研究結果基本一致。這可能得益于碳酸司維拉姆降低血磷、iPTH的間接作用，但其具體機制仍不明確。

CKD5期患者普遍存在微炎癥狀態(tài)表現，而微炎癥狀態(tài)與患者動脈粥樣硬化、心臟病變、CKD-MBD等密切相關〔20〕。CRP、IL-6、TNF-α均是臨床檢驗常見的炎癥因子，三者均是影響MHD患者遠期生存預后的獨立危險因素〔21〕。因此，控制CKD-MBD患者炎癥狀態(tài)具有重要意義。Navarro-González等〔22〕研究發(fā)現，碳酸司維拉姆可明顯降低MHD患者血清CRP、IL-6、內毒素及sCD14水平。Vlassara等〔23〕研究也證實，碳酸司維拉姆對糖尿病腎病患者的炎癥反應有明顯抑制作用。本研究表明，碳酸司維拉姆可有效降低老年CKD-MBD患者的炎癥反應程度。這可能是因為：(1)碳酸司維拉姆可明顯降低血磷，而低血磷對巨噬細胞活性具有抑制作用，從而間接改善炎癥狀態(tài)；(2)碳酸司維拉姆對胃腸道中促炎物質可能具有螯合作用，故可降低炎癥反應程度。

綜上，碳酸司維拉姆治療CKD5期合并CKD-MBD老年患者療效顯著，可有效降低患者血磷水平且不增加鈣水平，并可改善骨代謝，抑制微炎癥狀態(tài)。