補(bǔ)腎活血方聯(lián)合序貫法在中重度宮腔粘連治療中的療效*

許婷，張麗華，陳曉勇，江如

1 江西省婦幼保健院 江西南昌 330000

2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江西南昌 330000

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是指子宮基底層內(nèi)膜受到損傷，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，引起子宮宮腔及宮頸管壁不同程度的粘連[1-2]。臨床癥狀主要表現(xiàn)有月經(jīng)異常、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕及習(xí)慣性流產(chǎn)等生育功能障礙，其中部分患者可有慢性盆腔疼痛。

宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前臨產(chǎn)上治療IUA的主要術(shù)式，可以直觀地松解粘連，恢復(fù)宮腔正常形態(tài)及容積[3]。然而術(shù)后的復(fù)發(fā)率高，尤其是中重度IUA[4]，影響育齡期女性生育功能及生殖健康，因此探索安全有效的TCRA術(shù)后治療策略迫在眉睫。在臨床上，術(shù)后常使用雌孕激素序貫修復(fù)內(nèi)膜或屏障隔離粘連[5-6]。而多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為IUA的核心病機(jī)在于腎虛血瘀，人流等宮內(nèi)操作易導(dǎo)致沖任、胞宮胞脈損傷，脈絡(luò)不通，淤血內(nèi)停；而胞宮胞脈系于腎，故腎必受其害[7-9]。故以補(bǔ)腎活血方聯(lián)合序貫療法，將中西醫(yī)相結(jié)合，相輔相成，揚(yáng)已之長(zhǎng)，從而達(dá)到更有效治療。因此本研究探討補(bǔ)腎活血方聯(lián)合序貫療法治療IUA患者行TCRA后的臨床療效及安全性，改善患者癥狀、提高患者生育功能，為更多患者帶來福音。

資料與方法

選擇2019年1月—2020年12月在醫(yī)院行TCRA的126例中重度IUA患者，8例失訪。采用隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)術(shù)后用藥隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（補(bǔ)腎活血方聯(lián)合序貫法）和對(duì)照組（序貫法），實(shí)驗(yàn)組61例，對(duì)照組57例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①既往無TCRA史，同意行TCRA治療，初次宮腔鏡評(píng)分為中重度粘連（AFS評(píng)分≥5分），并符合中醫(yī)的腎虛血瘀患者；②年齡20～39歲，體重指數(shù)18.5≤BMI<24，無排卵障礙；③同意并簽署知情同意書，依從性好并定期隨訪；④無先天性子宮畸形及繼發(fā)性生殖器結(jié)核，婦科內(nèi)分泌檢查、AMH及甲狀腺功能無異常，3個(gè)月內(nèi)未接受任何激素治療；⑤無其他系統(tǒng)及功能障礙疾病患者，如心腦血管疾病、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)及乳腺等疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IUA分級(jí)采用美國(guó)生育協(xié)會(huì)（American Fertility Society，AFS）標(biāo)準(zhǔn)[10]：中度粘連，AFS 為5～8分；重度粘連，AFS為9～12分。腎虛血瘀患者參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定。主癥有月經(jīng)量少，經(jīng)后期質(zhì)稠、色紫黯，夾雜血塊，或停閉不行；伴隨癥狀有小腹脹痛（無，0分；輕微，1分；明顯，2分；難忍影響正常生活和工作，3分），腰膝酸軟（無，0分；偶有，1分；勞累后或晨輕暮重，2分；經(jīng)常，3分），頭暈耳鳴（無，0分；偶有，1分；時(shí)有，休息后能緩解，2分；經(jīng)常，3分），足跟痛（無，0分；偶有，1分；經(jīng)常，2分；持續(xù)不緩解，3分），畏寒肢冷（無，0分；手足，1分；四肢，2分；全身，3分），或夜尿多（無，0分；偶有，1分；經(jīng)常，2分；持續(xù)不緩解，3分；）。舌脈：舌紅或黯淡，或伴瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉弦或沉澀。滿足主癥1項(xiàng)、2項(xiàng)或2項(xiàng)以上伴隨癥狀者，結(jié)合舌脈，即可診斷本病。

2 治療方法

患者末次月經(jīng)后無性生活史，均行TCRA后予兩組藥物治療3個(gè)月經(jīng)周期，然后進(jìn)行宮腔鏡二探。

2.1 對(duì)照組 于術(shù)后第2天口服戊酸雌二醇，2mg，2次/d，根據(jù)患者末次月經(jīng)進(jìn)行計(jì)算，最后10天同時(shí)口服地屈孕酮片，10mg，2次/d，連續(xù)服用21d后停藥。若出現(xiàn)撤藥性出血，則于月經(jīng)來潮第5天開始服用下一周期。若無出血?jiǎng)t于停藥7d后開始口服下一周期藥物。

2.2 實(shí)驗(yàn)組 在采用與對(duì)照組相同的序貫法同時(shí)，術(shù)后第2天予補(bǔ)腎活血方（熟菟絲子20g，黨參20g，杜仲 10g，巴戟天 10g，桂枝 10g，茯苓 10g，川芎 10g，當(dāng)歸 10g，牛膝 10g，鱉甲 10g，香附 10g，丹參 10g，雞內(nèi)金10g，甘草6g），經(jīng)期不間斷服用，2次/d，水煎溫服。2組均行3個(gè)月經(jīng)周期治療。

3 觀察指標(biāo)

3.1 2組患者用藥前后宮腔粘連情況均于月經(jīng)干凈后禁性生活3～5 d進(jìn)行宮腔鏡檢查，采用AFS法對(duì)治療前后進(jìn)行評(píng)分。

3.2 2組患者用藥前后子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積和子宮內(nèi)膜血流參數(shù)用藥前1個(gè)周期和停藥后第1周期的排卵日行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，以超聲顯示成熟卵泡消失為排卵日。評(píng)估排卵日的子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、血流指數(shù)（FI）、血管化指數(shù)（VI）以及血管化血流指數(shù)（VFI）。

3.3 2組患者用藥前后月經(jīng)量情況參照WHO月經(jīng)失血圖（PBAC）法[12]根據(jù)每張衛(wèi)生巾的血染面積及血塊進(jìn)行量化評(píng)分。血染面積評(píng)估：輕度（1分）：血染面積<整張衛(wèi)生巾的1/3；中度（5分）：血染面積占整張衛(wèi)生巾的1/3～3/5；重度（20分）：血染面積基本整張衛(wèi)生巾。血塊大小評(píng)估：<硬幣者為小血塊，記1分；>1元硬幣者為大血塊，記5分。

3.4 2組患者用藥前后中醫(yī)伴隨癥候及總體療效采用“中醫(yī)癥象量化標(biāo)準(zhǔn)”于3個(gè)月經(jīng)周期結(jié)束后3～7天進(jìn)行記錄并評(píng)分。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：臨床基本消失，療效指數(shù)n≥90%；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)70%≤n<90%；有效：臨床癥狀輕微好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%≤n<70%；無效：臨床癥狀無變化，療效指數(shù)n<30%。

3.5 2組患者用藥后隨訪1年的臨床妊娠率及流產(chǎn)率。

3.6 藥物安全性評(píng)估3個(gè)月經(jīng)周期治療后肝腎功能指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐和尿素氮）及其他不良反應(yīng)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般資料比較

隨訪1年過程中，有8人因個(gè)人原因拒絕進(jìn)一步隨訪進(jìn)行臨床研究。2組患者在年齡、IUA程度、BMI和病程時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 一般臨床資料的比較

2 觀察指標(biāo)的比較

比較2組用藥前后IUA評(píng)分、子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、月經(jīng)量恢復(fù)情況和1年內(nèi)的臨床妊娠率及流產(chǎn)率。

與用藥前相比，兩組用藥后均能降低宮腔粘連程度、增加子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積和月經(jīng)量，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且實(shí)驗(yàn)組在降低術(shù)后3月宮腔粘連評(píng)分（t=-2.40，P=0.02）、增加子宮內(nèi)膜厚度（t=6.89，P=0.00）、宮腔容積（t=6.89，P=0.00）、改善月經(jīng)量（t=9.15，P=0.00）和提高臨床妊娠率（χ2=5.04，P=0.02）方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），但在降低流產(chǎn)率（χ2=0.00，P=0.97）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者用藥前后主要臨床療效指標(biāo)比較（±s）

表2 2組患者用藥前后主要臨床療效指標(biāo)比較（±s）

注：*表示與用藥前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別 例數(shù) IUA評(píng)分/分 子宮內(nèi)膜厚度/mm 宮腔容積/mL 月經(jīng)量評(píng)分/分 臨床妊娠率/例（%） 流產(chǎn)率/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療后 治療后實(shí)驗(yàn)組 61 7.90±2.16 3.84±1.28* 5.97±0.939.16±0.73* 32.25±0.91 41.30±2.28* 13.51±5.13 43.15±10.90* 44.26 7.41對(duì)照組 57 7.89±2.33 4.44±1.45* 6.07±0.988.25±0.71* 32.30±0.94 38.65±1.88* 14.44±4.81 26.48±5.04* 24.56 7.14 t/χ2 0.02 -2.40 -0.58 6.89 -0.31 6.89 -1.01 9.15 5.04 0.00 P 0.99 0.02 0.56 0.00 0.76 0.00 0.31 0.00 0.02 0.97

3 2組患者用藥前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較

與用藥前相比，兩組用藥后降低RI和PI值，升高 VI、FI和 VFI值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且實(shí)驗(yàn)組在降低 RI（t=-3.66，P=0.00）和 PI值（t=-5.80，P=0.00）和升高VI（t=8.40，P=0.00）、FI（t=5.44，P=0.00）和 VFI值（t=2.24，P=0.02）方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2組患者用藥前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較（±s）

表3 2組患者用藥前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較（±s）

注：*表示與用藥前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別 例數(shù) RI PI VI FI VFI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 61 1.10±0.130.79±0.13* 1.24±0.060.93±0.14* 2.16±0.203.45±0.19*19.86±1.0424.13±1.32* 0.47±0.07 0.92±0.10*對(duì)照組 57 1.07±0.130.88±0.14* 1.23±0.051.05±0.08* 2.19±0.213.20±0.13*19.93±0.9622.82±1.30* 0.48±0.07 0.88±0.08*t/χ2 1.10 -3.66 0.88 -5.80 -0.69 8.40 -0.38 5.44 -0.68 2.24 P 0.28 0.00 0.34 0.00 0.49 0.00 0.71 0.00 0.50 0.02

4 2組患者用藥前后中醫(yī)伴隨癥候療效

與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組在中醫(yī)伴隨癥候中，小腹脹痛（t=-2.43，P=0.02）、腰膝酸軟（t=-2.35，P=0.02）、頭 暈 耳 鳴（t=-2.04，P=0.04）、足 跟 痛（t=-2.24，P=0.03）、畏寒肢冷（t=-2.01，P=0.04）及夜尿多（t=-2.17，P=0.03）均有顯著改善，在中醫(yī)伴隨癥候總療效（t=4.73，P=0.03）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1和表4。

圖1 2組患者用藥前后中醫(yī)伴隨癥候療效

表4 2組患者用藥后中醫(yī)伴隨癥候總療效

5 2組患者用藥后肝腎功能指標(biāo)及其他不良反應(yīng)

對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在用藥治療3個(gè)周期后檢測(cè)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐和尿素氮方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均在正常范圍見圖2。對(duì)照組中3例患者出現(xiàn)乳房脹痛，2例出現(xiàn)陰道反復(fù)出血，2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)；觀察組患者分別各有3例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均經(jīng)對(duì)癥處理后消失，繼續(xù)治療。

圖2 2組患者用藥后肝腎功能指標(biāo)

討 論

正常子宮內(nèi)膜受損后，基底層內(nèi)膜細(xì)胞可以通過再生完全修復(fù)，但當(dāng)基底層受到不可逆的損傷時(shí)，部分內(nèi)膜缺血、對(duì)雌激素不應(yīng)答，腺體和子宮內(nèi)膜細(xì)胞修復(fù)障礙，大量成纖維細(xì)胞聚集，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織增生，從而形成瘢痕，導(dǎo)致IUA的發(fā)生[11-12]。在臨床中IUA的發(fā)生常見于宮腔內(nèi)操作、婦科感染及放射性照射等[13]。研究表明，90%以上的IUA發(fā)病與宮腔內(nèi)操作及感染密切相關(guān)，宮腔操作次數(shù)越多，宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)越大，IUA的發(fā)病率越高[14-15]。近年來隨著三胎政策的開放和宮腔鏡的技術(shù)的發(fā)展和推廣，IUA的檢出率也逐漸增加。對(duì)于IUA，目前研究的側(cè)重點(diǎn)在于恢復(fù)宮腔結(jié)構(gòu)和容積、預(yù)防再次粘連、促進(jìn)內(nèi)膜再生和緩解患者臨床癥狀，以提高育齡婦女生殖功能[7-16]。目前TCRA已是治療IUA的金標(biāo)準(zhǔn)，可以去除粘連帶，恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，尤其是中重度IUA。據(jù)報(bào)道，輕中度IUA術(shù)后再粘連率為3.1%～23.5%，而重度IUA術(shù)后高達(dá)20%～62.5%[4]。因此，術(shù)后采用預(yù)防措施促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞再生、減少成纖維細(xì)胞增生、增加新生血管形成來減少TCRA術(shù)后再粘連非常重要。

雌孕激素序貫療法可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，在臨床上已常用于IUA術(shù)后患者，并得到一定臨床療效，但對(duì)重度IUA有效率低于50%[17]。而多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為IUA的核心病機(jī)在于腎虛血瘀，為本虛標(biāo)實(shí)之證。根據(jù)IUA的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸為“月經(jīng)過少”、“閉經(jīng)”和“不孕癥”等病證范疇，另外此類患者還可伴隨有小腹脹痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、足跟痛、畏寒肢冷或夜尿多等癥狀。腎為先天之本，主生殖，月經(jīng)的產(chǎn)生與腎氣、天癸、沖任、胞宮有著密切的關(guān)系。在宮腔手術(shù)操作中金刃器械直接損傷胞宮胞脈，子宮內(nèi)膜受損，又因腎主系胞，沖任二脈皆起于胞中，引起腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調(diào)，胞宮瘀血邪氣留滯，阻滯沖任氣機(jī)，血運(yùn)受阻，經(jīng)行不暢，日久致胞脈閉塞，粘連形成，最終導(dǎo)致月經(jīng)過少甚則閉經(jīng)。

補(bǔ)腎活血方具有活血化瘀、補(bǔ)腎填精以生新之功效。方中菟絲子、杜仲、巴戟天和牛膝溫補(bǔ)腎陽、補(bǔ)腎填精，以助精血互化。黨參、桂枝、茯苓、川芎和當(dāng)歸共奏活血行氣，川芎、牛膝、香附和丹參散瘀止痛、活血通經(jīng)，鱉甲散結(jié)化瘀，填精益髓，全方和雞內(nèi)金調(diào)暢中焦，并增諸藥補(bǔ)腎活血化瘀之力。甘草清熱解毒健胃，調(diào)和諸藥，緩和藥性。全方共奏補(bǔ)腎活血、散瘀解毒之功。有研究顯示補(bǔ)腎活血方可降低中重度TCRA術(shù)后患者的纖維化相關(guān)因子TGF-β1、CTGF、PDGF、IGF-1和TIMP-1的表達(dá)，提高M(jìn)MP-9的表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜纖維發(fā)生、發(fā)展，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)，減少宮腔再粘連的發(fā)生[18]。另外補(bǔ)腎活血方能促進(jìn)胞飲突成熟和絨毛結(jié)構(gòu)完整，提高雌激素受體水平，擴(kuò)張血管促進(jìn)微循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜厚度及容受性[19]。

故此研究將應(yīng)用中西醫(yī)序貫療法，即中醫(yī)補(bǔ)通療法聯(lián)合序貫法，修復(fù)內(nèi)膜，改善內(nèi)膜微環(huán)境，標(biāo)本兼治，為其應(yīng)用于臨床提供依據(jù)，從而減少IUA的復(fù)發(fā)，改善育齡期女性生育功能及生殖健康，減輕患者的經(jīng)濟(jì)及家庭壓力。

此研究顯示2組均能改善中重度IUA患者的宮腔粘連程度、子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積和月經(jīng)量，降低子宮內(nèi)膜血流參數(shù)RI和PI值，升高VI、FI和VFI值，且實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。提示補(bǔ)腎活血方能降低中重度IUA患者子宮動(dòng)脈血流阻力，改善子宮血流灌注量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)修復(fù)，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，降低宮腔再粘連的發(fā)生，這與張蔚苓等[20]研究一致。在中醫(yī)伴隨癥候中，小腹脹痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、足跟痛、畏寒肢冷及夜尿多方面均較對(duì)照組顯著改善，且實(shí)驗(yàn)組總療效優(yōu)于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血方能改善中重度IUA患者的臨床癥狀。隨訪1年，實(shí)驗(yàn)組在提高臨床妊娠率方面均優(yōu)于對(duì)照組，但在降低流產(chǎn)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎活血方能提高中重度IUA患者的生育能力。另外研究過程中未見與服用中藥相關(guān)的不良反應(yīng)，臨床使用安全。

綜上所述，此研究采用補(bǔ)腎活血方治療中重度宮腔粘連TCRA術(shù)后患者，可降低宮腔再粘連率，改善宮腔環(huán)境，增加月經(jīng)量，提高臨床妊娠率，臨床使用安全，減輕患者家庭及社會(huì)的疾病負(fù)擔(dān)，具有重要的社會(huì)價(jià)值。但研究為單中心、小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，仍需多中心、大規(guī)模的數(shù)據(jù)，為制定適合我國(guó)IUA患者TCRA術(shù)后恢復(fù)治療方案提供更科學(xué)的證據(jù)。