中藥注射劑和中藥提取物治療膿毒癥急性肺損傷的研究進(jìn)展Δ

侯一楠，梁 群，楊 俊，潘郭海容，王廣軍，楊 露

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150040； 3.懷化市第二人民醫(yī)院血液腫瘤科，湖南 懷化 418000)

膿毒癥是一種危及生命的器官功能障礙，由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起[1]。常見的感染部位為肺、腎、肝等多個(gè)臟器。急性肺損傷是以低氧血癥和呼吸困難為主要表現(xiàn)的非心源性肺水腫，是膿毒癥已知的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。有研究隨機(jī)納入2 322例膿毒癥患者，分別來(lái)自多家醫(yī)院的44個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房，其中合并急性肺損傷的患者占總患者數(shù)的68.2%，且病死率也很高[2]。目前，中藥作為一種綜合的方法，為急性和危重癥疾病的治療提供了一種新的可能[3]。除了常規(guī)治療外，還可以選擇中藥注射劑或中藥提取物對(duì)膿毒癥急性肺損傷進(jìn)行治療。本文綜述了中醫(yī)藥在膿毒癥急性肺損傷治療中的應(yīng)用，回顧并總結(jié)相關(guān)研究，梳理其機(jī)制和治療特點(diǎn)，以期為研發(fā)或制備新藥提供更多的思路和方向。

1 中醫(yī)對(duì)膿毒癥肺損傷的認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，膿毒癥肺損傷屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”范疇，其癥狀與《難經(jīng)·五十八難》中“傷寒有五，有中風(fēng)，有傷寒，有濕溫，有熱病，有溫病”所說(shuō)的風(fēng)溫、濕溫證型相似[4]。張仲景在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》中提到“上氣”，指氣喘、肩息、不能平臥的證候，屬于臨床的“喘證”。故根據(jù)膿毒癥急性肺損傷的臨床表現(xiàn)，如呼吸窘迫、頑固性低氧血癥、呼吸衰竭等，可以將急性肺損傷歸類于“喘證”“喘脫”和“暴喘”范疇?！盁帷薄岸尽睘楸静〉陌l(fā)病基礎(chǔ)，“痰”為本病的主要病理產(chǎn)物，“瘀”為本病的主要致病因素，四種因素相互作用而發(fā)病；由于毒邪亢盛，正氣不足，耗氣傷津，臟腑功能受損，導(dǎo)致熱毒、痰濁、瘀血等相互搏結(jié)，肺臟宣發(fā)肅降功能受損，致呼吸不暢，節(jié)律不一，和緩無(wú)度而喘；邪熱犯肺、瘀血阻絡(luò)、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、痰熱上擾為其發(fā)病過(guò)程中常見的幾種證型[5]。

2 中藥注射劑

中藥注射制劑的研發(fā)，既保留了傳統(tǒng)中藥的療效特色，又可以體現(xiàn)出西藥療效迅速的特點(diǎn)，并且中藥注射劑與臨床上的其他注射用藥相比安全性更高、治愈率更高、不良反應(yīng)更小[6]。

2.1 血必凈注射液

血必凈注射液由5味中藥(川芎、紅花、丹參、赤芍和當(dāng)歸)配伍而成，是我國(guó)目前有效治療膿毒癥的中藥注射劑中最常用的品種之一。畢希樂(lè)等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥大鼠的血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平明顯升高，并且會(huì)激活核因子κB(NF-κB)，使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，血必凈注射液可同時(shí)降低TNF-α水平，提高血清活化蛋白C水平和NF-κB的表達(dá)，改善微循環(huán)，緩解膿毒癥急性肺損傷的相應(yīng)癥狀，從而降低病死率。劉英等[8]納入92例膿毒癥患者進(jìn)行分組對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可抑制血清中高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的釋放，這種炎癥介質(zhì)的釋放是導(dǎo)致膿毒癥急性肺損傷的常見因素，因此，血必凈注射液可以有效緩解膿毒癥急性肺損傷患者的病情。

2.2 丹參注射液

丹參為活血調(diào)經(jīng)之要藥，具有活血散淤、涼血消癰、養(yǎng)心通脈的功效。丹參注射液是僅由丹參這一味中藥制成的中藥注射劑，丹參酮ⅡA、隱丹參酮、咖啡酸和丹參素等為其主要成分[9]。夏燕亮等[10]將丹參注射液腹腔注射到膿毒癥急性肺損傷動(dòng)物模型中，檢測(cè)肺組織和血液中的TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)丹參注射液干預(yù)后大鼠肺組織和血液中的TNF-α水平明顯降低，表明丹參注射液可減輕大鼠肺組織的滲出，同時(shí)可減輕大鼠肺部的急性炎癥反應(yīng)，故可以改善膿毒癥急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展。郭敏[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA通過(guò)對(duì)凝血的調(diào)節(jié)，可減少肺微小血栓的形成、減輕炎癥水平，使用中低劑量的丹參酮ⅡA磺酸鈉可有效干預(yù)急性肺損傷。

2.3 參麥注射液

參麥注射液源自《證因脈治》中的生脈飲，是由紅參和麥冬2味中藥制備而成的純中藥制劑，其主要成分有人參皂苷、麥冬皂苷等[12]。張曉忠等[13]根據(jù)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要炎癥因子為TNF-α，而參麥注射液可干預(yù)TNF-α的合成及釋放，抑制其活性，可使免疫功能提高，使炎癥反應(yīng)減輕。從藥理學(xué)上來(lái)講，人參皂苷Rg1有抑制炎癥的作用[14]。張振波等[15]對(duì)人參皂苷Rg1聯(lián)合亞胺培南治療膿毒癥急性肺損傷進(jìn)行對(duì)比觀察，得出結(jié)論，人參皂苷Rg1可使血氧指數(shù)升高的同時(shí)降低肺臟濕/干質(zhì)量比(W/D)，改善炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低肺泡灌洗液中多種炎癥因子水平及NF-κB的表達(dá)，并且該藥與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)抗炎作用更強(qiáng)。

2.4 痰熱清注射液

痰熱清注射液的主要功效為清熱、解毒、化痰，方中使用苦寒之黃芩以清熱解毒、燥濕瀉火，為君藥；山羊角清熱鎮(zhèn)驚解毒，熊膽粉清熱解毒化痰，兩藥合用共為臣藥；清熱解毒、疏散風(fēng)熱之金銀花、連翹為佐藥，可使本方兼有宣透肺熱的功效，目前該注射劑已被廣泛應(yīng)用于臨床治療中[16]。潘雯等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，觀察痰熱清注射液針對(duì)盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)制作的膿毒癥休克小鼠模型免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)給予不同劑量的痰熱清注射液后，各組小鼠血清白細(xì)胞介素(IL)6、TNF-α和IL-10水平都有不同程度的降低，得出結(jié)論，痰熱清注射液可降低淋巴細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的一系列免疫抑制狀態(tài)，可在膿毒癥狀態(tài)下抑制小鼠免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液可抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，可降低IL-6水平，達(dá)到減輕肺組織損傷、緩解急性肺損傷的效果[18]。

3 中藥提取物

近年來(lái)，經(jīng)過(guò)對(duì)中藥成分的分析與研究，越來(lái)越多的中藥有效成分被提取出來(lái)。也有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些中藥提取物對(duì)膿毒癥急性肺損傷有一定的治療作用。大多數(shù)提取出來(lái)的有效成分，其作用機(jī)制一般主要為抗炎、抗腫瘤、活血、益肺和抗氧化等。

3.1 白楊素

白楊素(化學(xué)名稱為5,7-二羥基黃銅)提取自紫葳科植物木蝴蝶，豐富存在于蜂膠中，主要作用有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等。馬建齊等[19]觀察了膿毒癥急性肺損傷大鼠模型炎癥因子TNF-α的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)白楊素可以抑制TNF-α的表達(dá)。王玲等[20-21]通過(guò)觀察脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥急性肺損傷大鼠模型肺組織轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)1、STAT3、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)白楊素對(duì)STAT1、STAT3、COX-2和NOS的表達(dá)均有抑制作用，這可能是白楊素可以使膿毒癥大鼠的肺損傷情況減輕的原因之一。白靜慧等[22]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白楊素的抗炎作用可以抑制膿毒癥急性肺損傷中HMGB1被過(guò)度激活，這可能是其減輕膿毒癥急性肺損傷的原因之一。

3.2 姜黃素

姜黃素取自姜科植物姜黃的根莖，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用，是姜黃中最主要的生物活性成分[23]。有研究結(jié)果表明，姜黃素可使膿毒癥急性肺損傷大鼠HMDB1蛋白的表達(dá)以及血清中IL-6、TNF-α的含量降低，說(shuō)明姜黃素對(duì)膿毒癥急性肺損傷有一定的治療作用[24]。馬建齊等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的強(qiáng)效抗炎作用可減少肺組織炎癥細(xì)胞滲出，可使肺臟W/D降低，可以減少血清中TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，提示姜黃素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Notch2/Hes-1通路來(lái)控制炎癥反應(yīng)，從而對(duì)膿毒癥急性肺損傷起到治療作用。肖雪飛等[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制NF-κB活性，與其抗炎作用相關(guān)，這一機(jī)制可使TNF-α、ICAM-1的表達(dá)水平降低。

3.3 大黃素

大黃素具有抗炎、抗氧化應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)等作用，是從大黃中提取出的主要有效單體[27]。蘇華[28]的研究結(jié)果顯示，大黃素的抗氧化應(yīng)激、抗炎作用可以使抗氧化酶活性增加，減少自由基的損害，并且可以降低血清中IL-6、IL-7水平，從而抑制全身炎癥反應(yīng)。孫燕妮等[29]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過(guò)促進(jìn)機(jī)體肺水清除率，來(lái)減輕膿毒癥急性肺損傷的程度。陳亮等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以抑制TNF-α、IL-β水平及NF-κB的活性，可使機(jī)體的炎癥達(dá)到平衡，緩解肺損傷及肺水腫，減輕膿毒癥急性肺損傷。

3.4 苷類中藥提取物

苷類成分多分布在植物的根、花或者果實(shí)中，根據(jù)藥物自身的性質(zhì)不同，炮制的方式也有不同的選擇[31]。

3.4.1 虎杖苷：虎杖苷是從虎杖(蓼科蓼屬)的干燥根莖中提取得到的，其分子結(jié)構(gòu)中有3個(gè)酚羥基，推測(cè)虎杖苷可提高超氧化物歧化酶活性、清除有害氧自由基，達(dá)到抗氧化的作用，可通過(guò)對(duì)HMGB1/NF-κB/Toll樣受體4(TLR4)信號(hào)通路激活的抑制，對(duì)膿毒癥急性肺損傷起到治療作用，也可以通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶3促進(jìn)叉頭框蛋白O3的去乙?；?，同時(shí)促進(jìn)PINK1-Parkin線粒體的自噬，從而減輕膿毒癥急性肺損傷大鼠的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[32-34]。

3.4.2 人參皂苷Rg1：人參屬于五加科人參屬植物，其特征性成分為人參皂苷[35-36]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能顯著降低膿毒癥小鼠的肺臟W/D，提高血液中的氧合指數(shù)，下調(diào)肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α及NF-κB水平，同時(shí)下調(diào)肺組織中NF-κB p65的表達(dá)，提示人參皂苷Rg1單用和聯(lián)合抗菌藥物均能夠抑制膿毒癥小鼠的肺臟炎癥,以抗菌藥物治療膿毒癥時(shí)可考慮聯(lián)合使用人參皂苷Rg1[15]。

3.4.3 龍膽苦苷：龍膽苦苷為環(huán)烯醚萜苷類，是中藥秦艽和龍膽草中的活性成分。龍膽苦苷可以降低TLR4的表達(dá)，降低TNF-α、IL-6水平，抑制NF-κB的活化，從而減輕肺部中性粒細(xì)胞的炎性滲出和細(xì)胞浸潤(rùn)情況，減輕炎癥反應(yīng)，從而對(duì)膿毒癥急性肺損傷的肺臟起到保護(hù)作用[37-38]。

3.4.4 三七皂苷R1：三七具有消炎、活血、通脈、止痛等功效，三七皂苷R1是從其根系中提取出的有效活性物質(zhì)[39]。三七皂苷R1可顯著降低肺臟W/D，減輕肺部炎癥，可改善膿毒癥急性肺損傷大鼠肺部損傷情況，降低血清中IL-1β、TNF-α含量，同時(shí)通過(guò)對(duì)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)1、MAPK3、IL-1β和CC趨化因子受體2等靶點(diǎn)的調(diào)控，來(lái)調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)通路，可從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多角度實(shí)現(xiàn)抗急性肺水腫[40]。

3.4.5 芍藥苷：芍藥苷是從牡丹、白芍和赤芍中提取出來(lái)的一種水溶性單萜類糖苷，主要作用有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等[41]。芍藥苷可使肺組織中炎癥因子TNF-F-α、IL-6和IL-1β水平明顯降低，使膿毒癥急性肺損傷動(dòng)物模型肺組織中超氧化物歧化酶活性增加、丙二醛含量降低，肺組織中核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)以及血紅素氧合酶-1蛋白和mRNA表達(dá)水平升高，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Keap1)蛋白和mRNA表達(dá)水平降低，說(shuō)明芍藥苷可以激活Nrf2/Keap1信號(hào)通路，使得氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)均降低，對(duì)急性肺損傷的肺組織發(fā)揮保護(hù)作用[42]。

4 討論

中藥成分的特殊性及中藥自身結(jié)構(gòu)的特殊性，使其常在治療中表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)的作用，可以同時(shí)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)起到相應(yīng)的藥理治療作用[43]。通過(guò)總結(jié)上述已發(fā)表的數(shù)據(jù)，表明在膿毒癥治療中聯(lián)合應(yīng)用中藥優(yōu)于西藥單獨(dú)治療。但目前尚無(wú)膿毒癥急性肺損傷方面普遍公認(rèn)的中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因此，可以在這一研究領(lǐng)域引入具有針對(duì)性的系統(tǒng)規(guī)范指導(dǎo)。應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)各自的治療優(yōu)勢(shì)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，務(wù)必切實(shí)加強(qiáng)中醫(yī)療法的基礎(chǔ)研究，挖掘中藥治療膿毒癥的潛力，為治療膿毒癥急性肺損傷提供新的思路，并且可以發(fā)掘出一些新的藥物來(lái)增強(qiáng)治療效果或者起到輔助治療的作用，盡早推動(dòng)中醫(yī)藥特色治療的現(xiàn)代化和規(guī)范化。