病理性瘢痕的非手術(shù)治療新進(jìn)展

賈文斌 綜述，譚謙 審校

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院燒傷整形外科 江蘇 南京 210008)

病理性瘢痕是皮膚在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖的產(chǎn)物，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其中，增生性瘢痕的病變常停留在原損傷范圍內(nèi)，隨著時(shí)間推移有消退傾向，且伴有肌成纖維細(xì)胞的增多和酸性粘多糖等細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。瘢痕疙瘩的病變范圍常超過(guò)原損傷區(qū)域，在瘢痕穩(wěn)定后一般不會(huì)自行消失，且手術(shù)切除后具有較高的復(fù)發(fā)傾向。通過(guò)對(duì)瘢痕疙瘩進(jìn)行組織切片后可觀察到肌成纖維細(xì)胞增生及膠原纖維的增粗增厚[1-3]。兩種病理性瘢痕雖然在臨床表現(xiàn)及病理結(jié)構(gòu)上略有差異，但均以成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、膠原過(guò)度沉積且排列紊亂為主要特征，在臨床治療上也存在一定的相似性。

病理性瘢痕的治療主要包括手術(shù)和非手術(shù)兩種方式，手術(shù)治療切除后通常復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，而非手術(shù)治療操作簡(jiǎn)單、療效確切，已成為病理性瘢痕治療的重要手段。傳統(tǒng)的非手術(shù)治療包括壓迫療法、硅酮凝膠外用、藥物和放射治療。近年來(lái)，一些新型非手術(shù)療法如干細(xì)胞與自體脂肪移植、A型肉毒毒素注射、細(xì)胞因子治療、激光、射頻等也備受關(guān)注。本文擬闡述各種傳統(tǒng)及新型非手術(shù)治療方法對(duì)病理性瘢痕的作用機(jī)制及臨床療效，并在此基礎(chǔ)上簡(jiǎn)要介紹激光、射頻與超聲等技術(shù)與藥物聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)狀，為瘢痕的臨床治療和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 傳統(tǒng)的非手術(shù)治療方法

1.1 壓迫療法：壓迫療法是增生性瘢痕的常用治療手段，常用的壓迫材料有彈力繃帶、壓力服和熱塑夾板等。目前認(rèn)為，壓迫療法的機(jī)制主要是在外部持續(xù)壓力作用下，瘢痕組織內(nèi)毛細(xì)血管減少及局部缺血缺氧微環(huán)境抑制了成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖及膠原合成功能，從而抑制了瘢痕的生成。近年來(lái)，有學(xué)者在豬的增生性瘢痕模型中發(fā)現(xiàn)壓力治療可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶7（Matrix metalloproteinase-7，MMP-7）等多種基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌水平，促進(jìn)膠原分解，改善增生性瘢痕的組織結(jié)構(gòu)[4]。

壓迫療法治療的關(guān)鍵在于按照“早、緊、久”的原則，盡早加壓（創(chuàng)面愈合后即開(kāi)始治療），并維持一定的壓力（維持在15～40 mmHg）及作用時(shí)間（每天壓迫＞23 h，持續(xù)至少6個(gè)月），直至瘢痕成熟穩(wěn)定[5]。然而，由于壓迫療法壓力緊，穿戴時(shí)間長(zhǎng)，患者常難以克服瘙癢悶熱等不適感，因此，如何改善壓迫材料的舒適性、增加患者的依從性是提高壓迫療法療效的關(guān)鍵。

1.2 硅酮凝膠外用：硅酮凝膠又稱硅酮霜，適用于燒傷、壓瘡、外傷、手術(shù)等原因引起的增生性瘢痕。目前認(rèn)為，其作用機(jī)制主要是通過(guò)增強(qiáng)水合作用改善局部微環(huán)境，軟化瘢痕組織，抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維的合成[6]。硅酮凝膠在臨床上也常用于病理性瘢痕的預(yù)防。Hsu等[7]通過(guò)硅酮凝膠治療組和安慰劑組的對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在新近愈合的傷口中硅酮凝膠可顯著預(yù)防增生性瘢痕的形成。Surakunprapha等[8]在接受胸骨正中切開(kāi)術(shù)的患者中外用硅酮凝膠聯(lián)合中草藥提取物后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，此方法可有效改善瘢痕的厚度和柔韌性。

1.3 藥物治療

1.3.1 口服類藥物：目前應(yīng)用較多的口服類藥物主要有積雪苷片和曲尼司特。積雪苷片是積雪草苷的提取物，可作為病理性瘢痕的預(yù)防與治療用藥，其作用機(jī)制是通過(guò)干擾成纖維細(xì)胞DNA合成，抑制其增殖，減少膠原合成，并下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor,TGF)-β1、TGF-β2表達(dá)活性，從而抑制瘢痕形成。除了口服積雪苷片外，外用的積雪苷霜軟膏也被廣泛應(yīng)用于瘢痕治療，兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。曲尼司特是I型抗過(guò)敏藥物，能夠穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制其釋放組胺、5-羥色胺等過(guò)敏性介質(zhì)，從而減輕局部炎癥反應(yīng)，干擾成纖維細(xì)胞增生，抑制瘢痕形成[2,5]。

1.3.2 局部注射類藥物

1.3.2.1 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素的局部注射自上世紀(jì)60年代以來(lái)就一直被廣泛用于病理性瘢痕的治療，其中曲安奈德(Triamcinolone,TAC)作為具有代表性的藥物已應(yīng)用在瘢痕疙瘩的一線治療中。研究表明，曲安奈德可抑制成纖維細(xì)胞增殖及炎性細(xì)胞遷移和吞噬作用，減輕炎癥反應(yīng)，激活膠原酶促進(jìn)膠原降解，同時(shí)曲安奈德還可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制TGF-β1的產(chǎn)生[9]。此外，曲安奈德等類固醇激素還可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，通過(guò)促進(jìn)瘢痕局部血管收縮抑制瘢痕增生[10]。曲安奈德常用治療濃度為10～40 mg/ml，可與利多卡因聯(lián)合注射，減輕注射時(shí)疼痛。但激素類藥物不僅可引起注射部位皮膚萎縮、色素減退及末端小動(dòng)脈擴(kuò)張等副作用，而且大劑量使用時(shí)還可引起全身性不良反應(yīng)，如Cushing綜合征、骨質(zhì)疏松、女性月經(jīng)不調(diào)等。因此，嚴(yán)格控制糖皮質(zhì)激素的使用劑量，明確激素類藥物的治療指征對(duì)瘢痕的治療具有重要作用。

1.3.2.2 抗腫瘤藥物：目前，被報(bào)道用于瘢痕治療的抗腫瘤藥物包括5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）、博來(lái)霉素、絲裂霉素等，其中5-FU作為抗代謝活性的氟化嘧啶類似物，可通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原的表達(dá)及細(xì)胞增殖活性降低膠原纖維含量，從而抑制瘢痕的形成[11-12]。Nanda等[13]將50 mg/ml的5-FU在瘢痕疙瘩內(nèi)以每周1次的頻率注射12周后發(fā)現(xiàn)，此類藥物的注射可顯著縮小瘢痕體積。

5-FU與糖皮質(zhì)激素和曲安奈德相比療效相近，但副作用更少[14]，臨床上多將兩者聯(lián)合應(yīng)用在病理性瘢痕的治療中。Khalid等[15]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法對(duì)比了曲安奈德與曲安奈德聯(lián)用5-FU后的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合使用可顯著改善病理性瘢痕的外觀和癥狀，且并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低。由于5-FU具有干擾核酸及蛋白合成、影響細(xì)胞周期等副作用，在貧血、骨髓移植、白細(xì)胞及血小板下降等情況下，禁忌單獨(dú)或聯(lián)合使用。

1.3.2.3 維拉帕米：維拉帕米是一種鈣通道阻滯劑，在治療瘢痕的過(guò)程中可刺激膠原蛋白酶的合成及膠原纖維的降解，同時(shí)改變肌動(dòng)蛋白纖維的排列結(jié)構(gòu)，影響成纖維細(xì)胞的細(xì)胞骨架及細(xì)胞形態(tài)[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維拉帕米可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）和MMP-9的表達(dá)，且在體積較小的瘢痕疙瘩中更為明顯[17]。臨床中常采用2.5 mg/ml的維拉帕米對(duì)增生性瘢痕及瘢痕疙瘩進(jìn)行注射治療，與曲安奈德相比，維拉帕米在改善瘢痕的厚度及外觀方面可產(chǎn)生幾乎同樣的療效[18-19]。但在預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)方面，Danielsen等[20]發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩在手術(shù)切除后注射維拉帕米組的復(fù)發(fā)率要高于注射糖皮質(zhì)激素組。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用溫哥華瘢痕評(píng)估量表(Vancouver scar assessment scale,VSS)評(píng)價(jià)療效時(shí)，維拉帕米組與曲安奈德組之間并無(wú)顯著差異，且曲安奈德組起效更快，但維拉帕米組中毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚萎縮等副作用的發(fā)生率明顯低于曲安奈德組。因此，建議當(dāng)糖皮質(zhì)激素療效不佳或產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)時(shí)，維拉帕米可作為一種較為安全的替代藥物[21]。

1.3.2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI)：ACEI類藥物常見(jiàn)種類有卡托普利、依那普利、賴諾普利等。近年來(lái)的研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)與膠原纖維的沉積及傷口愈合密切相關(guān)，對(duì)纖維化疾病的治療具有重要作用[22-23]。Niazi等[23]對(duì)病理性瘢痕及正常皮膚中血管緊張素Ⅱ及血管緊張素Ⅱ1型受體（Angiotensin type l receptor,AT1R）的含量進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩中AT1R的表達(dá)量明顯高于增生性瘢痕和正常皮膚，而增生性瘢痕中的血管緊張素Ⅱ表達(dá)量顯著高于瘢痕疙瘩和正常皮膚。在體外實(shí)驗(yàn)中，Chen等[24]觀察到卡托普利能夠降低瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞血管緊張素Ⅱ、TGF-β1、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(Plateletderived growth factor BB,PDGF-BB)的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖活性及膠原合成。因此，血管緊張素Ⅱ和AT1R的表達(dá)對(duì)瘢痕疙瘩及增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，使用AT1R阻斷劑和ACEI類藥物對(duì)瘢痕的治療具有良好的前景。然而,迄今為止，這方面的研究多集中在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尚需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)ACEI類藥物對(duì)病理性瘢痕的治療效果。

1.4 放射治療：自1906年Beurman首次應(yīng)用X射線治療瘢痕疙瘩以來(lái)，放射線治療病理性瘢痕已有百余年歷史。放射治療作為一種能夠有效降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率的方法，其單獨(dú)用于瘢痕疙瘩治療往往無(wú)法取得滿意療效，目前多用于瘢痕的手術(shù)后輔助治療。其作用機(jī)制主要在于抑制血管生成和成纖維細(xì)胞增生，同時(shí)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老與凋亡，從而有較少膠原生成，抑制瘢痕的發(fā)生發(fā)展[5]。

目前，應(yīng)用較多的方法有X射線、電子線、近距離放射治療。Mankowski等[25]對(duì)72項(xiàng)研究共9 048例瘢痕疙瘩進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除瘢痕疙瘩聯(lián)合術(shù)后放療的復(fù)發(fā)率明顯低于單獨(dú)放療組，不同放療方法組間比較表明術(shù)后聯(lián)合近距離放射治療組的復(fù)發(fā)率最低（15%），其次為電子線與X射線治療組，復(fù)發(fā)率均為23%。此外，電子線還可與A型肉毒毒素聯(lián)合應(yīng)用。陳琢琦等[26]的一項(xiàng)研究表明，在胸壁瘢痕疙瘩切除術(shù)后，采取早期電子線聯(lián)合A型肉毒毒素治療組的治愈率和有效率均顯著高于單獨(dú)使用早期電子線治療組，且患者滿意度更高。激光聯(lián)合放射治療（Laser combined with radiotherapy,LCR）是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。在一項(xiàng)60例接受LCR治療的瘢痕疙瘩患者中，先行點(diǎn)陣CO2激光治療，之后24 h內(nèi)與第7天分別行放射治療，治療后第6、12個(gè)月時(shí)隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LCR治療瘢痕疙瘩具有良好的療效及安全性，治療后12個(gè)月總復(fù)發(fā)率為13.3%，期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，患者總體滿意度為96.7%[27]。

2 新型治療方法

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞及自體脂肪移植：間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新及多向分化能力的多能干細(xì)胞，因其獲取方便、易于分離培養(yǎng)被廣泛應(yīng)用在血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等治療中。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞也被證實(shí)可通過(guò)旁分泌信號(hào)途徑調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成和再上皮化，對(duì)肉芽組織形成及創(chuàng)面愈合具有重要作用[28-29]。

自體脂肪移植是將患者自身某些部位的皮下脂肪組織移植到需要行軟組織填充的部位。在脂肪注射對(duì)瘢痕作用的研究中發(fā)現(xiàn)，其改善瘢痕的機(jī)制主要與脂肪來(lái)源干細(xì)胞的抗纖維化作用密切相關(guān)。在脂肪移植治療瘢痕的臨床研究中，Klinger等[30]通過(guò)將顆粒脂肪注射至面部瘢痕后發(fā)現(xiàn)，自體脂肪移植不僅可以改善面部瘢痕外觀及疼痛瘙癢等癥狀，還可改善眼瞼、鼻翼及口周等部位的瘢痕牽拉，恢復(fù)患者張口、微笑、皺眉等面部表情活動(dòng)。但ShailiGal等[31]在8例兒童燒傷后瘢痕模型中卻未能觀察到自體脂肪移植對(duì)瘢痕的改善，這可能與其樣本量小，移植次數(shù)僅一次有關(guān)。Li等[32]將脂肪來(lái)源干細(xì)胞作用于成纖維細(xì)胞，結(jié)果顯示脂肪來(lái)源干細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)基可通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)信號(hào)通路抑制成纖維細(xì)胞合成膠原纖維的功能，減少瘢痕的過(guò)度纖維化。此外，自體顆粒脂肪也可通過(guò)抑制TGF-β1的表達(dá)，上調(diào)TGF-β3的水平，抑制病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖活性[33-34]。

2.2 A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是A型肉毒桿菌分泌的一種神經(jīng)肌肉毒素，常用于治療肌肉痙攣、斜視以及皺眉紋等。Wei等[35]發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素可通過(guò)抑制瘢痕疙瘩中TGF-β1的表達(dá)，降低成纖維細(xì)胞的增殖活性，同時(shí)上調(diào)MMP-1和MMP-2的水平，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減少膠原的合成與分泌，改善瘢痕的結(jié)構(gòu)。Na Zhou等[36]在兔耳增生性瘢痕模型中發(fā)現(xiàn)注射A型肉毒毒素可抑制瘢痕中VEGF的表達(dá)，減少瘢痕的血管新生及血供。此外，抑制增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，減少瘢痕攣縮，可能也參與A型肉毒毒素治療病理性瘢痕的作用機(jī)制[37]。

在臨床研究中，Sahar A等[38]通過(guò)使用A型肉毒毒素和5-FU分別注射瘢痕疙瘩后發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素注射組療效更佳,尤其對(duì)于體積大于5 cm3的瘢痕疙瘩，A型肉毒毒素注射組療效明顯優(yōu)于5-FU組，且A型肉毒毒素組的副作用（如：疼痛、瘙癢、色素沉著、復(fù)發(fā)）發(fā)生率明顯低于5-FU組。在瘢痕預(yù)防方面，A型肉毒毒素注射能有效預(yù)防術(shù)后瘢痕形成，不良反應(yīng)較少[39]。Tao Zan等[40]在內(nèi)眥贅皮成形術(shù)后拆線時(shí)于患者眼角處注射A型肉毒毒素,通過(guò)術(shù)后定期隨訪觀察到,與注射生理鹽水組相比，A型肉毒毒素注射組可顯著改善眼角瘢痕的VSS、視覺(jué)模擬量表（Visual analogue scale,VAS）評(píng)分，且患者滿意度較高，并發(fā)癥較少。

2.3 細(xì)胞因子治療

2.3.1 干擾素：干擾素(Interferon,IFN)由具有抗增殖和抗纖維化作用的細(xì)胞因子組成，有三種亞型，即IFN-α、IFN-β和IFN-γ[41-42]，其中IFN-α和IFN-γ已被證明可降低膠原纖維和其他細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的同時(shí)，增加膠原酶活性[5]。此外，當(dāng)干擾素與曲安奈德或CO2激光聯(lián)合治療瘢痕時(shí)，其療效得到顯著提高，復(fù)發(fā)率較低[42-43]。對(duì)于瘢痕疙瘩，通常使用150萬(wàn)單位的干擾素進(jìn)行注射，每天2次[44]。然而，在瘢痕中注射干擾素仍有一些副作用，包括注射部位疼痛、流感樣癥狀、肌肉痛、局部紅斑及水腫等。基于基礎(chǔ)和臨床研究的結(jié)果，IFN可作為瘢痕治療的潛在藥物，但目前仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

2.3.2 阿伏特明：TGF家族及其受體是病理性瘢痕發(fā)生發(fā)展的重要信號(hào)分子，其4種亞型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2)一直以來(lái)都是抗瘢痕治療的重要靶點(diǎn)。研究表明，TGF-β3與TGF-β1、TGF-β2的比值在瘢痕進(jìn)展與消退中具有重要意義。在胎兒的瘢痕愈合過(guò)程中，TGF-β3與TGF-β1、TGF-β2的比值比成人高。與皮膚傷口相比，口腔傷口愈合較快且通常沒(méi)有瘢痕形成，其中TGF-β3與TGF-β1、TGF-β2的比值也更高[45]。因此，TGF-β3對(duì)抑制瘢痕形成具有重要作用，加入外源性TGF-β1、TGF-β2的中和抗體可減少早期傷口愈合過(guò)程中的血管新生、纖連蛋白及Ⅰ型和Ⅲ型膠原沉積，從而改善真皮結(jié)構(gòu)，使其更接近于正常真皮。

阿伏特明又名重組人TGF-β3，已被應(yīng)用在瘢痕的預(yù)防和治療中。目前已有8項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明阿伏特明在瘢痕治療方面有顯著效果[46]。60例瘢痕患者在接受皮內(nèi)恒量阿伏特明注射治療后，其治療區(qū)域的瘢痕外觀均有不同程度的改善，瘢痕面積有所減少[47]。

2.4 激光：自上世紀(jì)80年代Castra等最早將Nd:YAG激光應(yīng)用在瘢痕中并成功改善瘢痕外觀后，越來(lái)越多不同波長(zhǎng)的激光被用于瘢痕的治療。目前，使用較多的激光方式包括剝脫式激光（CO2激光、鉺激光等）和非剝脫式激光（脈沖染料激光、Nd:YAG激光、半導(dǎo)體激光等）。其中，Makboul等[48]在應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光治療增生性瘢痕中觀察到點(diǎn)陣CO2激光可顯著降低TGF-β1表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，改善瘢痕外觀。脈沖染料激光可通過(guò)破壞血紅蛋白分子使瘢痕內(nèi)毛細(xì)血管發(fā)生閉塞，造成局部缺血缺氧微環(huán)境，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制膠原纖維合成[49]。

研究者通過(guò)對(duì)比不同激光系統(tǒng)對(duì)改善瘢痕具體客觀特征(即紅斑、色素沉著、厚度和柔韌性)的效果后發(fā)現(xiàn)，剝脫式點(diǎn)陣激光和Er:YAG激光在紅斑、瘢痕厚度和柔韌性方面可產(chǎn)生較好的治療效果，而脈沖染料激光器(PDL)的效果欠佳[50]。在瘢痕早期治療方面，激光也展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景，弓辰等[51]在Ⅱ度燒傷瘢痕后2周開(kāi)始強(qiáng)脈沖光聯(lián)合超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療，治療后患者的VSS、觀察者瘢痕評(píng)估量表（OSAS）和患者瘢痕評(píng)估量表（PSAS）評(píng)分均較前取得了顯著療效。在激光治療瘢痕的時(shí)機(jī)選擇中，國(guó)內(nèi)外的專家暫未達(dá)成共識(shí)。Tan等[52]發(fā)現(xiàn)剝脫式點(diǎn)陣CO2激光在增生性燒傷瘢痕早期階段應(yīng)用后可明顯改善瘢痕的VSS評(píng)分，其最佳治療時(shí)機(jī)可在燒傷后1個(gè)月內(nèi)。然而，其他類型的激光治療方式治療病理性瘢痕時(shí)的最佳時(shí)機(jī)還需要相關(guān)臨床試驗(yàn)加以研究證實(shí)。

2.5 射頻：點(diǎn)陣微等離子體射頻技術(shù)（Fractional microplasma radio frequency technology,FMRT）是一種新興的技術(shù)，它結(jié)合了等離子體的消融效應(yīng)和射頻的熱效應(yīng)，在皮膚表面極小距離處激發(fā)等離子體火花，從而在皮膚上產(chǎn)生顯微治療區(qū)，誘導(dǎo)真皮重塑和成熟[53]。Zhang等[54]在兔耳增生性瘢痕模型中使用了FMRT治療,通過(guò)對(duì)兔耳標(biāo)本進(jìn)行HE染色及免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRT治療可顯著改善瘢痕的膠原排列，減少瘢痕中的微血管密度以及IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)的表達(dá)。

FMRT在臨床應(yīng)用中顯示出了令人期待的前景，Wang等[55]通過(guò)對(duì)95例亞洲燒傷后非增生性瘢痕患者行FMRT治療后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRT可顯著改善此類瘢痕的顏色、厚度和血管密度，對(duì)攣縮、疼痛和瘙癢癥狀改善作用較小。

3 激光、射頻及超聲等技術(shù)聯(lián)合藥物治療

3.1 激光輔助藥物滲透治療：激光不僅可以直接用于瘢痕的治療，還可作為輔助方式促進(jìn)藥物進(jìn)入真皮層，增強(qiáng)藥物的局部效果。有研究表明，點(diǎn)陣激光可在皮膚上創(chuàng)造出許多寬度、深度和密度均勻的微孔道[56-57]，使藥物通過(guò)此微孔道安全有效地進(jìn)入較厚的瘢痕組織深層，從而促進(jìn)藥物在瘢痕部位分布均勻，增強(qiáng)藥物的生物利用度，減少藥物的局部和全身副作用。這種激光輔助藥物滲透的方式稱為激光輔助藥物遞送系統(tǒng)（Laser assisted delivery system,LADS）。

點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合類固醇激素治療較單獨(dú)使用類固醇激素或點(diǎn)陣激光表現(xiàn)出更加顯著的療效[58]。郝清鑫等[59]分別在增生性瘢痕患者中使用復(fù)方倍他米松、超脈沖點(diǎn)陣CO2激光及兩者聯(lián)合治療的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療較任何一種單一治療方式更能改善瘢痕的VSS評(píng)分。Cynergy雙波長(zhǎng)脈沖染料激光聯(lián)合局部封閉治療增生性瘢痕，在VSS、VAS評(píng)分方面也取得了較單獨(dú)局部封閉治療組更顯著的療效，但兩組療法在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[60]。同時(shí)，激光聯(lián)合5-FU較單獨(dú)使用5-FU治療也表現(xiàn)出了更好的療效。Tawfik等[61]應(yīng)用點(diǎn)陣Er:YAG激光聯(lián)合5-FU治療嚴(yán)重增生性瘢痕時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較單獨(dú)5-FU治療組療效更優(yōu)，尤其在柔韌性和瘢痕厚度改善方面。Lee等[62]聯(lián)合595 nm PDL激光和A型肉毒毒素注射治療面部創(chuàng)傷后瘢痕，取得了滿意的治療效果，治療過(guò)程中的輕度疼痛也在治療后幾天內(nèi)自行緩解。

3.2 射頻、超聲輔助藥物滲透治療：除激光外，射頻、超聲等技術(shù)也逐步引入到藥物輔助遞送系統(tǒng)并應(yīng)用于瘢痕的治療中。與點(diǎn)陣激光相似的是，F(xiàn)MRT通過(guò)在皮膚表面極小距離處激發(fā)的等離子體火花，在皮膚表面產(chǎn)生隕石坑樣的微損傷區(qū)域，促進(jìn)藥物的均勻分布，誘導(dǎo)真皮重塑和成熟。同時(shí)，超聲技術(shù)可進(jìn)一步促進(jìn)局部抗瘢痕藥物滲入真皮層，通過(guò)超聲波的作用增加機(jī)械聲壓，加強(qiáng)藥物傳遞效能[63]。

Issa等[64]首次報(bào)道聯(lián)合剝脫式點(diǎn)陣射頻技術(shù)和超聲技術(shù)治療增生性瘢痕的臨床研究，通過(guò)射頻技術(shù)在皮膚表面創(chuàng)建微孔道，再利用超聲波將曲安奈德導(dǎo)入，此方法獲得了顯著療效，且無(wú)明顯副作用，為治療瘢痕提供了一種新的治療手段。Trelles等[65]在治療痤瘡瘢痕的過(guò)程中，使用剝脫式FMRT及超聲等手段促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透治療，治療后痤瘡瘢痕改善明顯，與激光治療相比，射頻技術(shù)可以取得相似的治療效果，且避免了激光治療導(dǎo)致的長(zhǎng)期紅斑和炎癥后色素沉著等不良反應(yīng)。不過(guò)射頻技術(shù)聯(lián)合超聲手段用于瘢痕治療的臨床研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效及安全性還需更大樣本的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

4 小結(jié)和展望

病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前尚無(wú)某種治療方法能達(dá)到治愈瘢痕的效果，綜合治療、早期治療及個(gè)體化治療是目前臨床采用的較為完善的瘢痕治療方向。其中，藥物治療簡(jiǎn)便易行，療效確切，是病理性瘢痕治療的重要手段，其作用機(jī)理也從細(xì)胞、分子學(xué)水平得到證實(shí)，并在臨床使用中安全有效。然而，由于各類藥物存在不同程度的副作用，局部藥物注射主要適用于小面積增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，對(duì)于大面積瘢痕只能采用外敷藥膏治療，但藥物滲透有限，臨床效果不佳。因此，為進(jìn)一步提高藥物在瘢痕中的滲透，激光及射頻技術(shù)逐漸被引入輔助藥物透皮滲入，通過(guò)微孔道的形成促進(jìn)藥物局部吸收，提高藥物的有效利用度。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)激光及射頻技術(shù)聯(lián)合藥物治療優(yōu)于藥物單獨(dú)應(yīng)用。此種方法的療效雖然較為確切，但其安全性及患者耐受性仍有待于大量臨床研究驗(yàn)證。

隨著基礎(chǔ)研究的逐漸深入，我們對(duì)瘢痕形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)將進(jìn)一步提高，相信在未來(lái)會(huì)有更多的新藥物、新技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于病理性瘢痕的治療，使瘢痕不再是醫(yī)學(xué)界無(wú)法攻克的難題。