擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證：利大于弊

韓 超， 竇曉光

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科， 沈陽 110022

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV引起的、以肝臟受累為主的乙類傳染性疾病。CHB患者如果沒有及時(shí)有效的抗病毒治療，疾病會(huì)逐漸進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌(HCC)等。然而，由于絕大多數(shù)CHB患者為幼年期感染，機(jī)體免疫系統(tǒng)不能及時(shí)有效的清除病毒而出現(xiàn)對(duì)病毒的免疫耐受狀態(tài)，而目前應(yīng)用的抗病毒藥物對(duì)免疫耐受期患者療效也不令人滿意。因此，國內(nèi)外指南對(duì)CHB抗病毒的適應(yīng)證均有明確推薦，首先是HBV DNA陽性，其次是ALT持續(xù)異常。

但是，越來越多臨床研究顯示，ALT不能完全代表肝組織的炎癥，且不能反應(yīng)肝纖維化程度。對(duì)于一些不符合現(xiàn)有抗病毒治療適應(yīng)證的CHB患者，即使是低病毒血癥患者，疾病仍隱匿進(jìn)展，如不及時(shí)治療，仍因發(fā)生失代償期肝硬化、HCC等導(dǎo)致死亡。同時(shí)，CHB治療藥物可及性好，特別是強(qiáng)效低耐藥的核苷(酸)類似物(NUC)價(jià)格明顯下降、長期治療的安全性好。因此，適時(shí)擴(kuò)大CHB治療的適應(yīng)證，未來實(shí)現(xiàn)應(yīng)治盡治，具有重要的臨床意義。本文將就擴(kuò)大CHB患者抗病毒治療適應(yīng)證利與弊及不同疾病狀態(tài)采用不同抗病毒治療策略進(jìn)行綜述。

1 擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證有利于及時(shí)阻止疾病進(jìn)展，降低肝硬化和HBV相關(guān)HCC

2019年我國指南已經(jīng)放寬了CHB抗病毒治療指征，只要血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)異常[大于正常值上限(ULN)]且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療。同時(shí)，對(duì)于ALT正常的人群，如肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥(≥G2)或纖維化(≥S2)、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年齡>30歲、或年齡>30歲且無創(chuàng)檢查或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化，以及有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)等，也建議抗病毒治療[1]。但是，臨床中仍有部分未達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者疾病隱匿進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[2]，對(duì)于CHB抗病毒治療適應(yīng)證做了進(jìn)一步擴(kuò)大，特別強(qiáng)調(diào)HBV DNA檢測靈敏度、ALT治療閾值、年齡、家族史、不確定期、低病毒血癥等問題，以求更多患者獲益。

1.1 提高HBV DNA檢測靈敏度，對(duì)基線或治療后低病毒載量患者及時(shí)干預(yù) HBV DNA陽性是CHB患者抗病毒治療的首要條件。來自中國臺(tái)灣的研究[3]提示，盡管HBV DNA<300拷貝/mL組HCC累積發(fā)生率較HBV DNA>106拷貝/mL組明顯降低(1.3% vs 14.9%)，但低病毒血癥的患者仍然存在肝硬化、HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

同樣即使接受抗病毒治療，持續(xù)低病毒血癥的CHB患者仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。韓國的一項(xiàng)研究[4]共納入875例恩替卡韋初治CHB患者，中位隨訪4.5年，結(jié)果提示498例患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA持續(xù)<12 IU/mL)和377例患者出現(xiàn)低病毒血癥(隨訪期間HBV DNA持續(xù)或間歇性<2000 IU/mL)，低病毒血癥組的 3年(6.2% vs 3.2%)、5年(14.3% vs 7.5%)累積HCC發(fā)生率顯著高于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組。我國的一項(xiàng)研究[5]顯示，674例CHB患者接受恩替卡韋或替諾福韋二吡呋酯抗病毒治療，中位隨訪42個(gè)月，470例患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(NUC治療1年后HBV DNA持續(xù)<100 IU/mL)，204例患者出現(xiàn)低病毒血癥(NUC治療1年后持續(xù)或間歇性的HBV DNA<2000 IU/mL)，低病毒血癥組的失代償肝硬化5年(3.27% vs 0.44%)、10年(3.27% vs 0.44%)累積發(fā)生率及HCC 5年(4.49% vs 0.33%)、10年(12.44% vs 5.11%)累積發(fā)生率顯著高于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組。我國的另一項(xiàng)研究[6]顯示，239例CHB患者接受恩替卡韋治療78周，低病毒血癥組(HBV DNA 20～200 IU/mL)較HBV DNA陰轉(zhuǎn)組(HBV DNA<20 IU/mL)出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展的發(fā)生率(27.0% vs 6.3%)明顯升高。

目前高靈敏實(shí)時(shí)定量PCR試劑的檢測下限已降至10～20 IU/mL，積極推廣高靈敏檢測試劑，提高HBV DNA檢測靈敏度，盡早檢出低病毒載量患者，有利于盡早啟動(dòng)抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整方案，進(jìn)而降低肝硬化、HCC等發(fā)生率。

1.2 降低CHB患者的ALT治療閾值，有利于CHB患者治療 目前我國成人ALT正常值參考區(qū)間為男性9～50 U/L，女性7～40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)；男性9～60 U/L，女性7～45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[7]。然而，即使ALT在正常值參考區(qū)間內(nèi)，未接受抗病毒治療的CHB患者仍可發(fā)生肝硬化和HCC。

在中國臺(tái)灣的REVEAL研究[8]中，共納入3342例未接受抗病毒治療的CHB患者；結(jié)果顯示，與2154例ALT<15 U/L患者相比，999例ALT 15～44 U/L患者發(fā)生肝硬化(粗HR=1.97，95%CI：1.56～2.48)、HCC(粗HR=2.45，95%CI：1.74～3.46)的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。在一項(xiàng)中國香港的隊(duì)列研究[9]中，共納入3233例未接受抗病毒治療的CHB患者，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月，結(jié)果顯示，與714例ALT<0.5×ULN患者(男性ULN<53 U/L，女性ULN<31 U/L)相比，1006例ALT 0.5～1×ULN患者發(fā)生腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝性腦病及HCC等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。我國的另外一項(xiàng)研究[10]共納入327例未接受抗病毒治療的ALT<40 U/L、HBeAg陰性CHB患者，其中ALT≤20 U/L組132例，ALT>20 U/L組195例，ALT>20 U/L組與ALT≤20 U/L組相比，肝組織中出現(xiàn)明顯炎癥(≥G2)、纖維化(≥F2)的比例升高(44.6% vs 26.5%，61.0% vs 41.7%)；同時(shí)HBV DNA≥2000 IU/mL組與HBV DNA<2000 IU/mL組相比，肝組織中出現(xiàn)明顯炎癥(≥G2)、纖維化(≥F2)的比例升高(58.5% vs 27.1%, 67.9% vs 46.2%)。同樣，在一項(xiàng)為期10年的韓國隊(duì)列研究[11]中，共納入413例未接受抗病毒治療的免疫耐受期HBV感染者(平均年齡38歲，女：ALT<19 IU/mL、男：ALT<30 IU/mL)和1497例接受NUC治療的ALT升高、組織學(xué)證實(shí)無肝硬化的CHB患者(平均年齡40歲，HBeAg陽性，HBV DNA>20 000 IU/mL)，結(jié)果顯示，與NUC治療組相比，免疫耐受組預(yù)期HCC累積發(fā)生率(12.7% vs 6.1%)、死亡/肝移植率(9.7% vs 3.4%)均明顯升高。

因此，降低CHB患者的ALT治療閾值，有利于盡早啟動(dòng)抗病毒治療，進(jìn)而降低肝硬化、HCC等發(fā)生率。

1.3 年齡、家族史是啟動(dòng)抗病毒治療的重要指征 許多研究和國外指南均指出，肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲，均是CHB患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，ALT正常、HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染者，只要符合年齡或家族史其中一項(xiàng)，即推薦抗病毒治療[12]。

我國的一項(xiàng)研究[13]顯示，年齡>30～34歲，病毒性肝炎、HCC、慢性肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，其中15～74歲發(fā)生原發(fā)性肝癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈線性相關(guān)。同時(shí)，一項(xiàng)中國臺(tái)灣的隊(duì)列研究[14]共納入4808例HBsAg陽性攜帶者，平均隨訪8.9年，與無HCC家族史(父母、兄弟姐妹、子女等一級(jí)親屬有HCC病史)組相比，具有HCC家族史組發(fā)生HCC的RR值為2.41(95%CI：1.47～3.95)，如家族中2例及以上親屬有HCC病史，則RR值可升至5.55(95%CI：2.02～15.26)，同時(shí)發(fā)生肝硬化的OR值為2.29(95%CI：1.68～3.11)。美國一項(xiàng)研究[15]共納入347例HCC患者和1075例健康者，結(jié)果提示HCC的發(fā)生與HCC家族史密切相關(guān)(調(diào)整OR=4.1，95%CI：1.3～12.9)。美國另一項(xiàng)研究[16]共納入8539例CHB患者，其中317例患者發(fā)生HCC，而HCC家族史(OR=32.9，95%CI：3.76～288)、種族(亞裔OR=11.6，95%CI：2.63～50.8)是無肝硬化的CHB患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素。

因此，年齡和/或家族史是CHB患者啟動(dòng)抗病毒治療的重要指征，不需要兩者同時(shí)兼?zhèn)洹?/p>

當(dāng)然，擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的藥物抗病毒效果不盡如人意。例如，丙酚替諾福韋的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，HBeAg陽性CHB患者治療48周、96周，分別僅有64%、73%患者達(dá)到HBV DNA<29 IU/mL，而HBeAg陰性CHB患者治療48周、96周，分別有94%、90%患者達(dá)到HBV DNA<29 IU/mL；作為對(duì)照的替諾福韋二吡呋酯治療組，療效與之相似，HBV DNA也不能達(dá)到100%陰轉(zhuǎn)。盡管存在一定弊端，但只要加強(qiáng)隨訪，及時(shí)調(diào)整治療，擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證仍會(huì)改善患者的長期預(yù)后，利大于弊。

2 不同疾病狀態(tài)采用不同抗病毒治療策略，使患者取得最大獲益

2.1 HBeAg陰性CHB患者全部抗病毒治療 慢性HBV感染者進(jìn)入免疫清除期后，可以出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，成為HBeAg陰性CHB。此時(shí)，患者已不再是免疫耐受狀態(tài)，即使ALT正常，疾病仍會(huì)隱匿進(jìn)展。

在一項(xiàng)韓國隊(duì)列研究[17]中，共納入5414例HBeAg陰性且無肝硬化患者，年齡>40歲(平均47歲)，平均隨訪8.9年，其中非活動(dòng)組(HBV DNA<2000 IU/mL，ALT正常)3572例、病毒復(fù)制組(HBV DNA>2000 IU/mL，ALT正常)900例、輕度活動(dòng)組(HBV DNA>2000 IU/mL，ALT 1～2×ULN)396例、活動(dòng)組(HBV DNA>2000 IU/mL，ALT>2×ULN)546例，活動(dòng)組(中位ALT 124 U/L)均接受NUC抗病毒治療，而病毒復(fù)制組(中位ALT 25 U/L)沒有接受抗病毒治療；結(jié)果顯示，與活動(dòng)且接受NUC治療組相比，未接受治療的病毒復(fù)制組HCC發(fā)生率、死亡/接受肝移植率(HR分別為1.76、2.14)明顯升高，同時(shí)輕度活動(dòng)但未接受NUC治療組(中位ALT 51 U/L)HCC發(fā)生率(HR=1.64)也明顯升高，且最主要的臨床終點(diǎn)事件是HCC，占所有臨床終點(diǎn)事件的62.5%。

我國一項(xiàng)研究[18]顯示，101例ALT<2×ULN、HBeAg陰性CHB患者分別給予抗病毒治療，其中NUC組89例[ALT(47.62±1.90)U/L]、聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)組12例[ALT (36.73±4.61)U/L]，48周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別是95.51%、100%，HBsAg<100 IU/mL的比例分別是12.36%、33.33%(P=0.055)，HBsAg分別下降0.176 log、0.816 log IU/mL(P<0.001)。另一項(xiàng)研究[19]納入123例ALT 1～2×ULN、HBeAg陰性CHB患者，其中恩替卡韋治療組24例、阿德福韋酯治療組62例，72周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率90.7%，ALT復(fù)常率77.91%，同時(shí)肝臟炎癥/纖維化程度較前改善。

因此，HBeAg陰性CHB患者應(yīng)全部接受抗病毒治療，且無論選擇NUC還是PEG-IFN，長期治療均可獲得較好的應(yīng)答效果，從而改善肝組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化、HCC的發(fā)生。

2.2 HBeAg陽性CHB患者分層治療策略 對(duì)于ALT>ULN的HBeAg陽性CHB患者，排除其他原因?qū)е碌腁LT升高后，即可啟動(dòng)抗病毒治療。

對(duì)于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥(S≥2)或纖維化(F≥2)、年齡>30歲、肝外表現(xiàn)等，也建議啟動(dòng)抗病毒治療；治療48周時(shí)，采用高靈敏度的定量PCR法檢測病毒學(xué)應(yīng)答情況，如存在低病毒血癥，可調(diào)整治療策略，換藥或聯(lián)合治療[2]。同時(shí)，2021年美國指南[20]提出，對(duì)于ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg陽性CHB患者，是否抗病毒治療也應(yīng)該考慮患者的意愿；對(duì)于需要長期治療的肝纖維化程度較低者(F<3)，如果要求停止治療，應(yīng)做肝組織活檢或肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查，確定其肝纖維化程度處于F0～F1后，可以停藥，然后密切觀察HBV DNA和ALT，待免疫激活后再治療。

對(duì)于不確定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBV DNA高載量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBV DNA不是持續(xù)高水平的患者等，如果條件允許，最好行肝組織活檢，提示肝臟有明顯炎癥或纖維化后應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。

總之，乙型肝炎抗病毒適應(yīng)證在不斷擴(kuò)大，仍不能滿足臨床的全部需要，患者是否啟動(dòng)抗病毒治療需要臨床醫(yī)生認(rèn)真評(píng)估。同時(shí)，患者病情隨時(shí)會(huì)出現(xiàn)變化，包括已經(jīng)啟動(dòng)抗病毒治療的患者都需定期復(fù)查，隨時(shí)啟動(dòng)或調(diào)整治療策略。期待未來能夠有新的藥物問世，進(jìn)一步提高療效，以求達(dá)到只要HBV DNA陽性就開始抗病毒治療，應(yīng)治盡治、愿治盡治，最終降低肝硬化、肝衰竭和HCC等發(fā)生，使患者獲得最大獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓超負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫文章；竇曉光負(fù)責(zé)擬定文章思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。