三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)
——介紹一個有機化學(xué)綜合實驗

黃靜，孫勝男，張瑞龍，梁雨爽，苗志偉

南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，元素有機化學(xué)國家重點實驗室，天津 300071

化學(xué)及相關(guān)專業(yè)高年級本科生在完成有機化學(xué)和有機化學(xué)實驗課程學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上，將開始有機化學(xué)綜合實驗課程的學(xué)習(xí)。有機化學(xué)綜合實驗課程的特點是實驗內(nèi)容綜合性強，涉及到的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識和基本實驗技能豐富，對學(xué)生綜合能力的培養(yǎng)效果顯著。通過有機化學(xué)綜合實驗課程的學(xué)習(xí)，有利于提高學(xué)生利用已經(jīng)掌握的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識解決實際問題的能力，幫助學(xué)生鍛煉實驗技能、養(yǎng)成良好的實驗習(xí)慣、培養(yǎng)創(chuàng)新意識[1,2]。本文介紹的有機化學(xué)綜合實驗是以3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯和2-甲基間苯三酚為反應(yīng)物，在三氟甲磺酸催化下發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，生成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物。

苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物是一類有機磷雜環(huán)化合物，在有機合成化學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，常被用作穩(wěn)定的碳自由基的前體[3]、光致發(fā)光復(fù)合物[4]和合成金屬有機催化劑的中間體[5]。因此，發(fā)展高效的合成方法構(gòu)建磷雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)一直是有機磷化學(xué)的研究熱點。本文介紹的有機化學(xué)綜合實驗通過三步連續(xù)反應(yīng)合成環(huán)狀磷酸酯化合物。反應(yīng)以3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1為原料，經(jīng)過兩步反應(yīng)制備3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4，然后以三氟甲磺酸作為催化劑，乙腈為溶劑，與2,6-二羥基甲苯5發(fā)生1,6-共軛加成-環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，生成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6 (圖1)。

圖1 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物的合成路線

1 實驗?zāi)康?/h2>

(1)掌握多步有機合成方法和實驗操作步驟；

(2)鞏固反應(yīng)進程監(jiān)測手段和有機化合物分離純化方法；

(3)學(xué)習(xí)掌握核磁共振氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)、磷譜(31P NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)在化合物結(jié)構(gòu)鑒定中的應(yīng)用；

(4)掌握化學(xué)軟件Chemdraw的使用方法；

(5)掌握實驗室安全操作規(guī)程及自我保護的方法。

2 儀器和試劑

儀器：核磁共振儀(Bruker AV 400 (400 MHz) spectrometer，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)，Varian 7.0型傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀(ESI-HRMS)，JH30全自動熔點儀，恒溫加熱磁力攪拌器，雙A循環(huán)水式多用真空泵，電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，BUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

試劑：3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、甲烷磺酰氯、三氯化膦、無水乙醇、苯酚、2,6-二羥基甲苯、三乙胺、三氟甲磺酸、二氯甲烷、甲苯、乙腈，所用試劑均為分析純。

3 實驗步驟

3.1 2,6-二叔丁基-4-氯亞甲基環(huán)己基-2,5-二烯-1-酮2的合成

在一個100 mL裝有磁子的圓底燒瓶中加入3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛2.0 g (8.5 mmol)和二氯甲烷40 mL，再依次加入甲烷磺酰氯1.4 mL (17.0 mmol)和三乙胺2.4 mL (17.0 mmol)，在50 °C下加熱回流8 h。利用薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯= 20 : 1)，向反應(yīng)體系中加入20 mL水，再用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取水相，合并有機相后用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，濃縮后經(jīng)柱層析純化(固定相為柱層析硅膠，200-300目，洗脫劑V石油醚: V乙酸乙酯= 40 : 1)，得到黃色固體產(chǎn)物1.71 g，收率79%。

3.2 3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4的合成

在一個100 mL裝有磁子的燒瓶中加入上步合成的中間體2，體系置換氮氣，再加入30 mL甲苯和1.78 g (6.8 mmol)二苯氧基亞磷酸乙酯3，在120 °C下攪拌12 h，薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯= 15 : 1)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，柱層析純化(洗脫劑V石油醚: V乙酸乙酯= 30 : 1)，得到橙黃色固體產(chǎn)物1.37 g，產(chǎn)率為45%。

3.3 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的合成

稱取上述合成的3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯180 mg (0.4 mmol)和2,6-二羥基甲苯59.6 mg(0.48 mmol)，加入25 mL的圓底燒瓶中，使其溶解在4 mL乙腈中，再加入三氟甲磺酸6.0 mg (0.04 mmol)，在室溫下攪拌8 h，體系中析出大量白色沉淀。利用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯=3 : 1)，將沉淀過濾出來，用乙腈洗滌，干燥，得到115 mg白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為60%。

4 結(jié)果與討論

4.1 2,6-二叔丁基-4-氯亞甲基環(huán)己基-2,5-二烯-1-酮2的分子結(jié)構(gòu)表征

通過1H NMR和13C NMR表征了化合物2的分子結(jié)構(gòu)[6]。1H NMR中δ 1.34和1.30為兩個叔丁基上的氫，δ 6.83是與氯原子相連的碳碳雙鍵上的氫，δ 7.43和6.85是C2和C6上的氫。13C NMR中δ 186.5的信號峰是羰基碳，δ 150.3-124.9為雙鍵碳的化學(xué)位移，δ 35.6-29.4是兩個叔丁基碳的化學(xué)位移。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.34 (s, 9H),1.30 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.5, 150.3, 147.5, 133.3, 130.6, 130.4, 124.9, 35.6, 35.0,29.4, 29.4。

4.2 3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4的分子結(jié)構(gòu)表征

通過1H NMR和31P NMR表征了化合物4的分子結(jié)構(gòu)[7]。1H NMR中δ 1.28和1.22為兩個叔丁基上的氫，δ 6.24是與磷相連的碳碳雙鍵上的氫，由于磷原子的耦合裂分為兩重峰。δ 7.91和6.80是C2和C6上的氫，δ 7.14-7.39為苯環(huán)上的10個氫原子。13C NMR中δ 186.2的信號峰是羰基碳，δ 151.4-115.3為雙鍵和芳環(huán)碳的化學(xué)位移，δ 35.7-29.4是兩個叔丁基碳的化學(xué)位移。31P NMR中δ 7.56信號峰的存在表明該化合物中含有膦酸酯結(jié)構(gòu)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H)，7.39-7.30 (m, 4H)，7.28-7.14 (m, 6H)，6.80 (s, 1H)，6.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H)，1.28 (s, 9H)，1.22 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 186.2, 151.4, 149.9 (d, J = 7.6 Hz), 147.2 (d, J = 7.1 Hz), 133.2 (d, J = 26.8 Hz), 129.9, 129.5,128.1 (d, J = 8.0 Hz), 125.5, 123.3, 121.4, 120.7 (d, J = 4.7 Hz), 115.3, 35.7, 35.4, 29.5, 29.4；31P NMR(162 MHz, CDCl3) δ 7.56。

4.3 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的分子結(jié)構(gòu)表征

通過1H NMR、13C NMR和31P NMR表征了化合物6的分子結(jié)構(gòu)[8]。1H NMR中δ 1.31為兩個叔丁基上的氫，δ 2.07是芐位甲基氫，δ 4.87是與磷相連的碳上的氫，被磷原子耦合裂分為兩重峰。δ 9.79是羥基上的活潑氫，δ 6.52-7.42中包括了芳香氫和另一個羥基活潑氫，通過氘水交換實驗發(fā)現(xiàn)δ 9.79處的氫信號消失，δ 6.52-7.42少了一個氫，從而驗證了兩個活潑氫(酚羥基)的存在。13C NMR中δ 155.1-108.2為芳環(huán)碳的化學(xué)位移，δ 40.5為與磷原子相連碳的信號峰，δ 33.4-7.7為叔丁基和芐位甲基碳的信號峰。因為化合物6分子中含有C和P兩個手性中心，故反應(yīng)得到一對非對映異構(gòu)體，dr = 2 : 1，31P NMR譜圖在42.4和40.5顯示雙峰。白色固體，熔點：225-227 °C。Major diastereoisomer:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.88 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152. 0 (d,J = 4.2 Hz), 149.9 (d, J = 13.1 Hz), 148.5 (d, J = 8.9 Hz), 138.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.9, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 123.7 (d, J = 6.5 Hz), 123.6, 123.1 (d, J = 17.8 Hz), 119.3 (d, J = 4.3 Hz), 115.9 (d, J = 5.5 Hz),109.5, 108.2 (d, J = 11.0 Hz), 40.5 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.1, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 42.4。Minor diastereoisomer：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.26 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 7.07(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H),4.99 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152.3 (d,J = 4.2 Hz), 150.2 (d, J = 13.1 Hz), 148.9 (d, J = 8.9 Hz), 138.6 (d, J = 3.0 Hz), 128.2, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 124.0 (d, J = 6.5 Hz), 123.8, 122.5 (d, J = 17.8 Hz), 118.4 (d, J = 4.3 Hz), 115.4 (d, J = 5.6 Hz),109.3, 108.3 (d, J = 11.1 Hz), 42.1 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.0, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 40.5；HRMS (ESI) m/z calcd. for C28H34O5P+[M+H]+481.2138, found 481.2137。

4.4 反應(yīng)機理討論

由底物3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1合成2的反應(yīng)機理如圖2所示：3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1在堿的作用下脫去氫質(zhì)子生成中間體A，A與甲磺酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)離去氯負離子生成中間體B。隨后該氯負離子與中間體B發(fā)生1,6-共軛加成反應(yīng)得到中間體C，中間體C最終離去甲磺?；撾x子得到化合物2。

圖2 由化合物1合成2的反應(yīng)機理

通過查閱文獻[8,9]，推斷由3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4合成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的反應(yīng)機理如圖3所示：首先3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4在酸性條件下羰基質(zhì)子化得到中間體7，2,6-二羥基甲苯5與質(zhì)子化后的7發(fā)生1,6-共軛加成反應(yīng)得到中間體8，中間體8通過電子轉(zhuǎn)移恢復(fù)苯環(huán)的芳香結(jié)構(gòu)并脫去氫質(zhì)子得到中間體9，中間體9發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)并脫去一分子苯酚得到環(huán)化產(chǎn)物苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6。

圖3 由化合物4合成6的反應(yīng)機理

5 實驗教學(xué)實施建議

本實驗涉及多步反應(yīng)和化合物分子結(jié)構(gòu)表征，實驗內(nèi)容較多，適于面向化學(xué)及相關(guān)專業(yè)高年級本科生開設(shè)。實驗課上一般將學(xué)生分為2-3人一組，建議指導(dǎo)教師和助教充分做好預(yù)實驗，實驗指導(dǎo)教師需注意以下幾點：

(1)督促學(xué)生充分做好實驗預(yù)習(xí)，查閱相關(guān)文獻，熟悉每一步反應(yīng)原理和實驗注意事項；

(2)實驗開始之前，指導(dǎo)學(xué)生了解用于監(jiān)測反應(yīng)進程的薄層色譜板(TLC板)的原理和使用方法，復(fù)習(xí)化合物純化手段和分子結(jié)構(gòu)表征的方法；

(3)對反應(yīng)機理進行分析講解，為實驗的順利進行做好理論準備；

(4)實驗完成后在教師指導(dǎo)下，由學(xué)生獨立完成核磁共振譜圖(1H NMR、13C NMR、31P NMR)，高分辨質(zhì)譜(HRMS)的分析和化合物結(jié)構(gòu)推測；

(5)指導(dǎo)學(xué)生做好實驗記錄，介紹相關(guān)繪圖軟件(Chemdraw)的使用方法。實驗報告強調(diào)對實驗結(jié)果的分析與討論，提高學(xué)生的科研思維能力。同時設(shè)置開放型的思考題，引導(dǎo)學(xué)生對實驗結(jié)果進行分析，鼓勵提出新的合成路線。

6 結(jié)語

本文所推薦的“三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)”是科研轉(zhuǎn)化成教學(xué)的綜合化學(xué)實驗,實驗內(nèi)容涵蓋了多步化學(xué)合成、產(chǎn)物分離純化、分子結(jié)構(gòu)表征等多個重要環(huán)節(jié)。南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院從2009年起實施“基礎(chǔ)學(xué)科拔尖學(xué)生培養(yǎng)試驗計劃”，作為化學(xué)拔尖學(xué)生培養(yǎng)計劃的一部分，化學(xué)學(xué)院利用“夏季小學(xué)期”針對高年級本科生開展科研訓(xùn)練，集中安排課時長、操作步驟多、創(chuàng)新性強的綜合化學(xué)實驗。通過多年的教學(xué)實踐，學(xué)生普遍反映教學(xué)效果良好，認為這類綜合化學(xué)實驗涉及的有機化學(xué)知識面廣，對學(xué)生的實驗操作訓(xùn)練全面完整，特別有利于調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性。通過開展有機化學(xué)綜合實驗，有效提高了學(xué)生的科研能力，為進行本科畢業(yè)論文設(shè)計和今后從事科學(xué)研究工作奠定了良好的基礎(chǔ)。

謹以此文慶祝南開大學(xué)元素有機化學(xué)研究所建所60周年。