輻射技術在醫(yī)療領域中的應用進展

孟令航，陸傳捷，彭靜

北京大學化學與分子工程學院，北京 100871

現代醫(yī)學是一門結合化學、生物學的綜合應用科學，發(fā)展到現在手段多樣，技術高超，體系完善。輻射技術在醫(yī)療技術的發(fā)展中也逐漸扮演了不可替代的作用。截止至2018年，我國核醫(yī)學相關科室數量已達到927個，相關科室人員9090人，相關研究機構也超過上百余所[1]。2021年6月，八部委聯合發(fā)布了“關于印發(fā)《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》的通知”，對醫(yī)用同位素的研制生產、放射性藥品研發(fā)、醫(yī)保政策、產業(yè)布局等方面作出了重要部署。并要求2021年至2025年實現三級綜合醫(yī)院核醫(yī)學科全覆蓋，2026年至2035年在全國范圍內實現“一縣一科”[2]。這將會推動核醫(yī)學領域的快速發(fā)展。因此有必要讓公眾了解輻射化學在醫(yī)療技術中的應用進展，有利于輻射技術更好地服務社會，并促進輻射化學學科的發(fā)展。

本文將按照歷史發(fā)展-應用現狀-研究前沿的順序，首先簡要介紹輻射技術在醫(yī)療技術領域的發(fā)展歷程。并從最基本的原理出發(fā)，具體介紹目前常用的輻射診斷和輻射治療技術，包括正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)、放射療法、放射性核素治療等。最后介紹輻射化學在相關醫(yī)療領域的研究前沿。

1 輻射技術在醫(yī)療技術領域中的發(fā)展歷程

1.1 早期階段(1895–1942)

1895年，在德國Roentgen W. C.發(fā)現X射線之后，法國Becquerel A. H.發(fā)現了放射性現象，1898年，法國居里夫婦(Curie M. & Curie P.)從瀝青鈾礦中分離得到了鐳，為輻射化學研究提供了最早的輻射源[3]。1899-1900年，英國Rutherford E.對鈾進行研究,提出了兩種類型的射線：α射線和β射線。法國Villard P. V.同樣對鈾進行研究，發(fā)現了具有很強穿透能力的γ射線。而鐳衰變能放出α、γ射線。至此，3種射線被發(fā)現，并成為輻射技術中主要的輻射源。后續(xù)的研究發(fā)現α射線是氦核流，β射線是高速的電子流，γ射線是穿透力極強的光子流。但是在當時，人們對放射性有關的現象和背后的原理還一無所知，對于放射性的危害和必要的防護措施也缺乏認知。這導致放射性物質(以鐳和釷為主)在當時因為新奇的放射性被包裝成為“包治百病的神藥”而受到人類盲目的追捧，被大量應用在日常用品，包括牙膏、護發(fā)素、浴鹽等，乃至食品中也有這些放射性元素的存在。這起事件被稱為“20世紀初著名的放射性騙局”。圖1是當時流行的一些含鐳制品的圖片。

圖1 20世紀流行的含鐳制品

隨著人們對放射性的認知逐漸完善，以及相關監(jiān)管法律的確立，這場20世紀初的“放射性騙局”才逐漸平息下來。此后一個重要的里程碑事件是1934年人工放射性核素的發(fā)現，這極大推動了核醫(yī)學的發(fā)展，也是核藥物發(fā)展的起點[5]。與此同時，早期的醫(yī)用X射線發(fā)射器研究成功，在醫(yī)療領域有了一定的應用，并推動了人們對于X射線的生物效應的研究。

1.2 發(fā)展階段(1942–1980)

受二戰(zhàn)中曼哈頓計劃的影響，二戰(zhàn)后原子能事業(yè)迅速發(fā)展。在20世紀50年代，已經有不少人造放射性核素得到了應用，如131I (治療甲狀腺癌，診斷成像)[6]、99mTc (放射性示蹤劑)、60Co (產生高強度的γ射線，放射治療的輻射源，γ刀[7])等，直至今日，99mTc仍是核醫(yī)學中使用最多的核素，被廣泛用于各種核醫(yī)學成像研究。Benedict C.研究開發(fā)了第一臺直線掃描儀和閃爍體照相機(γ照相機)，這一開創(chuàng)性工作將核醫(yī)學這一年輕學科拓寬為成熟的醫(yī)學成像科室。

到20世紀60年代初，科學家研究發(fā)表了通過吸入133Xe實現的第一個大腦血流圖成像技術[8]，到20世紀70年代，人體的大多數器官都可以使用核醫(yī)學成像技術實現可視化。1971年，美國醫(yī)學會正式承認核醫(yī)學為醫(yī)學專業(yè)。

1.3 應用階段(1980–)

隨著計算機技術的發(fā)展，單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)被發(fā)明出來，標志著心臟的三維重建成為現實以及核心臟病學領域的建立。除此之外，成像精度更高的正電子發(fā)射斷層掃描儀(PET)以及正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描(PET-CT)技術的發(fā)明與應用，標志著輻射診斷和成像技術發(fā)展進入了新的階段。如今，許多新技術的研究，包括靶向性核藥物治療、活性氧物種(ROS)治療，輻射介導的藥物釋放等技術的研究，使得輻射技術在醫(yī)療技術的應用逐漸向著靶向性、高效性、低副作用的方向發(fā)展。

2 輻射技術在醫(yī)療技術領域中的應用現狀

2.1 輻射技術在醫(yī)療成像技術領域的應用

2.1.1 正電子發(fā)射斷層掃描技術(PET)

目前PET[9]是臨床應用最多的診斷技術。它利用示蹤核素的β+衰變，產生正電子，正電子與負電子湮滅后產生一對沿相反方向運動的湮滅光子，利用γ相機檢測這一對湮滅光子[10]，由于光子與物質發(fā)生的輻射化學作用，導致其光子輻射強度的變化，即可可視化和測量人體各種生理活動(包括新陳代謝、血液流動、區(qū)域化學成分和吸收)的變化。目前PET已被廣泛用于腫瘤成像和腫瘤轉移灶搜索，以及某些彌漫性腦部疾病的臨床診斷。

迄今為止，臨床PET掃描中最常用的放射性示蹤劑是碳水化合物衍生物氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)，結構如圖2所示。

圖2 18F-FDG結構圖

FDG作為葡萄糖的類似物被高代謝細胞如癌細胞通過葡萄糖轉運蛋白(Glut)攝取，其結構中C6位的羥基磷酸化后無法進行進一步的代謝從而滯留在吸收細胞中，進而實現對腫瘤的PET掃描。由于大多數正電子發(fā)射放射性同位素的半衰期較短，所以傳統上只能使用靠近PET成像設備的回旋加速器生產放射性示蹤劑，只有18F的半衰期足夠長(半衰期為109 min)，可以在異地制造，然后運送到成像中心，因此18F相比于其他放射性同位素的應用要廣泛得多，以18F-FDG以及NaF-18F的形式被廣泛地應用于包括心臟病學以及肌肉骨骼學等PET成像中。

除了醫(yī)療成像領域，在新藥研發(fā)領域，PET技術也可以用來研究藥物的生物分布等。在I期、II期臨床實驗中，PET成像可以幫助檢測劑量以及作用靶點，并幫助制藥行業(yè)識別先導化合物，了解藥物代謝數據等。其主要方法是將β+核素通過螯合劑固定，再將螯合劑共價連接到藥物分子上，即可以通過PET成像追蹤藥物在生物體內的分布[11]。

2.1.2 PET聯用技術

如今，PET成像技術正越來越多地與其他成像技術聯合，如PET-CT和正電子發(fā)射斷層掃描-磁共振成像(PET-MRI)都是目前應用較廣的成像手段[12]。

PET-CT是在一臺儀器中同時裝備了PET和X射線計算機斷層掃描儀(CT)，從PET獲得的功能成像描繪了代謝或生化的空間分布，并通過CT精確定位成像。解決了PET成像難、噪音大、精度低的問題。

PET-MRI則是結合了磁共振成像(MRI)和PET功能成像，該技術將MRI提供的精細組織結構和功能表征與PET成像對代謝和跟蹤獨特標記的細胞類型或細胞受體的極高靈敏度相結合。在心臟病學、神經科學領域有較多的應用。與PET-CT相比，PET-MRI的明顯優(yōu)勢是電離輻射總劑量較低。實際上CT掃描的劑量約占總劑量的60%-80%，其余劑量來自PET的放射性核素。相比之下，MRI沒有電離輻射。因此，PET-MRI在兒童診斷領域以及腫瘤學或慢性炎癥性疾病的連續(xù)隨訪檢查等方面有較好的應用[13]。

2.1.3 單光子發(fā)射計算機斷層掃描技術(SPECT)

SPECT相比PET，則是將能發(fā)射γ射線的放射性同位素注入血液，并直接檢測γ射線。絕大多數SPECT都基于99mTc放射性核素。雖然PET有兩個同時向相反方向發(fā)射的光子，可以提供更多關于位置的信息，精度更高，但是SPECT的優(yōu)勢在于其可以使用更穩(wěn)定的放射性同位素(131I、99mTc等)，因此成本比PET低得多，在不需要較高精度的醫(yī)學成像方面可以替代PET作為更經濟的選擇。

2.2 輻射技術在醫(yī)療治療技術領域的應用

2.2.1 傳統的放射療法

目前的放射療法[14]主要分為三類。首先是外照射的放射療法(EBRT)，是目前最常見的放療方式，輻射源位于身體外部，通常以X射線、γ射線和電子束為主。根據射線能量不同、穿透能力不同，較低能量的X射線(約數百keV)以診斷、成像和表層(如皮膚等)治療為主；較高能量的射線(MeV X射線、γ刀)通常用于治療癌癥。除了采用直線加速器，利用電子快速減速產生韌致輻射(即X射線)之外，也可利用60Co等放射性核素產生的γ射線[7]。其次是近距離放射療法(Brachytherapy)，是將密封的放射源放置在需要治療的區(qū)域內部或附近，是一種對身體表面附近的組織和器官進行治療的手段[15]。相比EBRT療法，可以用非常高劑量的局部放射治療腫瘤，同時降低對周圍健康組織造成不必要損傷。通常用作宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌和皮膚癌等癌癥的治療。

傳統的放射療法原理簡單，但是從原理上來講，外源輻射沒有靶向性，只能通過物理手段(輻照的位置、強度等)來降低對正常細胞的毒副作用，不可避免地會對健康細胞造成很大損害。這會導致一些急性副作用包括惡心、嘔吐、口腔潰瘍、胃脹等；接受劑量較大時會產生更為嚴重的晚期副作用，包括不孕不育、心血管疾病、認知水平下降、放射性壞死、淋巴水腫乃至繼發(fā)性癌癥。

2.2.2 放射性核素治療

放射性核素治療相比傳統的放射療法，最大的區(qū)別在于它采用的形式是內源照射，即將核藥物通過一定方式(注射或攝入為主)引入體內，并根據藥物的特性和給藥途徑定位于特定位置、器官或組織，從而進行特異性的靶向治療。與99mTc (用作同位素示蹤)、18F (PET成像)作用不同，放射性同位素也能起到治療作用。診斷放射性金屬發(fā)出的射線應與生物組織的相互作用盡可能小，使其能夠輕松逃離身體并到達外部探測器；而治療性放射性金屬旨在發(fā)射最大限度地與周圍組織相互作用的射線，以便在局部發(fā)揮毒性作用，并減少對健康細胞的損害。

治療性放射性金屬主要的作用機理是通過不可逆的DNA損傷誘導其細胞毒性作用，導致染色體畸變、缺失和細胞死亡。這也就是放射性核素治療相比于傳統放射療法具有更大優(yōu)勢的原因：因為藥物可以特異性定位于病變的組織和器官，所以可以選擇產生α和β衰變的核素，相比外源照射的X射線和γ射線，α和β粒子作用范圍更短，局部殺傷力更強，對健康組織的影響更小。但是由于生物靶向較為困難，目前這種治療方式還以實驗階段為主，能用于臨床治療的較少。下面簡單介紹幾種目前常用的放射性核素：

131I是目前最常用的放射性核素療法[6]，它使用最簡單的化合物Na131I進行靜脈注射，而碘離子被甲狀腺選擇性吸收。131I會輻射產生β和γ射線。釋放的β射線可以在局部起到治療效果，而大部分γ輻射會從患者體內逸出。131I主要用于甲狀腺毒癥、甲狀腺癌等疾病的治療。223Ra目前較多用作治療骨轉移癌的放射治療藥物[16]。利用Ca和Ra的相似性，通過靜脈注射223RaCl2，使其被骨骼吸收，同時未被吸收的部分將被排出體外，減少對健康細胞的傷害。絕大部分223Ra的能量均以α衰變的形式輻射，從而起到治療的作用。

除了這幾種藥物外，目前有實際應用的藥物還有89SrCl2、90Y樹脂球、177Lu-DOTA (1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸)等。

3 輻射技術在醫(yī)療技術領域中的研究前沿

3.1 模塊化靶向性核藥物設計

目前批準使用的大多數核藥物都是簡單的離子化合物，他們利用目標組織/器官對某種離子的特異性吸收來實現靶向作用。而實際上能利用特異性吸收治療的疾病較少，對那些沒有特異性吸收的組織/器官，需要設計核藥物分子，從藥物設計上實現主動的靶向。圖3為目前應用較多的藥物設計策略[17]，可以模塊化地將藥物分子分為4個部分：放射性核素、配體、連接基團、生物靶向載體。

圖3 藥物分子設計模型[17]

治療性放射性核素應最大限度地與周圍組織相互作用，盡可能減少對健康組織的影響。具體來說，實現途徑可以通過發(fā)射β粒子、α粒子或低能電子(以下稱為俄歇電子)來實現。α (～80 keV·μm-1)相比β (0.2 keV·μm-1)具有極高的傳能線密度(LET)，衰減射程小，對健康細胞損害小，有更好的治療作用，目前研究非常火熱(如225Ac)。圖4列出了一些有應用潛力的放射性核素?？傊瑢ふ夷墚a生低能量和高LET粒子的放射性同位素是研究的目標。

圖4 目前有應用或潛在應用的放射性核素[17]

配體的主要作用是與金屬形成穩(wěn)定的配位絡合物，以防止其在體內釋放游離的金屬離子而導致失去靶向性。實際上因為每一種金屬都有不同的半徑、電荷等，導致對配位數、幾何形狀及共價性都有不同的要求，想要尋找合適的配體比較困難。一般首先采用軟硬酸堿理論來大致選擇配位原子。選擇好合適的配位原子后，再根據粒子半徑設計配體的分子結構，一般優(yōu)先選擇大環(huán)配體，大環(huán)配體相比非環(huán)多齒配體，具有更高的動力學惰性，可以更好地保護、絡合金屬離子，但是大環(huán)配體也受動力學限制，存在著絡合困難等問題，對于半衰期較短的核素可能并不適用。因此在實際使用時需要結合很多因素考慮。圖5為目前較為常用的配體結構，其中DOTA (1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸) (圖5a，其中R = CH2COOH，R’ = H)是目前核醫(yī)學最常用的螯合劑。

圖5 目前常用的螯合配體[17]

連接基團最重要的應用是避免配體和生物靶向載體之間的相互干擾(破壞配位或螯合等)，使用較多的是脂肪族、氨基酸或聚乙二醇(PEG)鏈等。

生物靶向載體的靶向性對整個藥物分子的性能至關重要。有前景的生物靶向載體應對靶細胞(癌細胞)高度表達，但在健康細胞上不表達或表達很少。目前較常用的生物靶向載體有氨基酸鏈/抗體[18]。氨基酸靶向載體的優(yōu)勢在于：① 熱穩(wěn)定性高；② 結構小，生物循環(huán)快；③ 結構簡單，可以離體合成?？贵w是目前研究火熱的領域，與氨基酸相比，其具有優(yōu)異的靶向結合能力，但是其體積大，循環(huán)周期長，不適用半衰期短的金屬；并且結構敏感，對熱不穩(wěn)定。

3.2 輻射介導的藥物可控釋放

實現可控藥物釋放是腫瘤治療的一大挑戰(zhàn)。受制于化療藥物對正常組織帶來的毒副作用，科學家們考慮將藥物設計成毒性小的前藥分子，在腫瘤處定點激活，實現藥物釋放。事實上，光介導的剪切化學在調控細胞蛋白質表達等方面已經得到應用，然而，光的穿透能力太弱(小于3 mm)限制了其對于身體深層部位的照射。因此，利用X射線、γ射線、電子等高能輻射進行照射(最大穿透深度可以達到15 cm)，可充分發(fā)揮放射治療的高時空分辨率的優(yōu)點。

在輻射技術領域，人體內部可以近似看作一個水環(huán)境。而液態(tài)水輻照后會產生一系列的原初產物，這些原初產物性質各不相同，如具有氧化性的羥基自由基(·OH)[19]，具有還原性的水化電子等。因此可以利用它們的氧化還原性質實現藥物分子在人體內的定向釋放。實驗中，研究者通常選取·OH作為“剪刀”分子，因為·OH的G值(輻射化學產額，定義為體系每吸收100 eV能量所產生變化的分子數)較高(G = 2.7)，且氧化性較強。同時，射線的LET值越高，分子產物的產額越高，自由基產物的產額越低。傅群峰等[19]采用60Co的γ射線源進行輻照，通過輻照產生的·OH對前體分子(DHBCMeRho)進攻并發(fā)生1,6-消除，釋放出發(fā)射綠光的熒光分子(圖6)。圖6b、6c、6d顯示出熒光分子的釋放具有顯著的劑量依賴性，而圖6e則排除了照射產生的其他活性氧物種(ROS)對于熒光分子釋放的貢獻。因此通過輻照不同劑量就可以實現藥物的可控釋放。

輻射介導的藥物釋放具有時空分辨率高、穿透能力強、劑量可控等優(yōu)點，但是目前仍然面臨釋放效率不高等問題。不過作為一種新興的藥物釋放手段，輻射介導仍具有廣闊的研究前景。

圖6 (a) ·OH介導的DHBC-MeRho剪切化學的反應示意圖；(b)不同劑量下熒光分子的產額；(c)不同劑量下的UV-Vis譜；(d)相對熒光強度；(e)不同ROS物種的熒光響應[19]

3.3 輻射引發(fā)的ROS治療

ROS是人體內部常見的物質，一般通過含有未配對電子的氧氣生成，如·OH和·O2-(超氧陰離子自由基)等物種，也包含一些非自由基物種如單線態(tài)氧、過氧化氫等。ROS一般是內源產物，人體代謝本身就會產生許多ROS，這些物種會造成細胞凋亡、基因突變等，和人體的衰老、癌癥[20]、老年癡呆癥的發(fā)病密切相關；同時，外源物質也能產生ROS，比如輻射、細菌感染等。這里主要介紹通過輻射產生ROS的途徑。

ROS本身有殺死細胞的作用，可以利用ROS的引發(fā)劑在特定位置(如腫瘤處)產生足夠的ROS，殺死病灶細胞，從而達到治療效果。

ROS可以通過光動力或化療藥物產生。但是這些方式都面臨時空分辨率較低，產生ROS效率低的問題。雖然外源輻射可以一定程度上避免這些問題，但為了進一步提高效率，人們考慮通過某些過渡金屬的無機結構作為輻射增敏劑提高ROS產率。其中，納米金屬有機結構(nMOF)是一種有臨床轉化意義的結構。納米結構(直徑～100 nm)利用其本身具備的高滲透長滯留效應(EPR effect)，可以實現在腫瘤部位的選擇性積累。利用nMOF組成中所含有的高原子序數和較高吸收截面的元素(如Hf)，實現輻射增敏的作用。圖7為通過nMOF驅動的ROS治療模型[21]。

圖7 nMOF驅動的ROS治療模型[21]

圖8是一種由Hf12，DBB-Ir (DBB = 4,4’-di(4-benzoato)-2,2’-bipyridine)和W18共同組成的納米分子籠[22]，這種籠式結構的優(yōu)勢是能夠充分吸收原初輻射和次級輻射，同時產生的·OH可以從籠式結構的開放孔道中釋放出來，從而得到較高的產率。將Hf12(產生·OH)、DBB-Ir (產生單線態(tài)氧)、W18(產生超氧陰離子)三種ROS引發(fā)劑結合，發(fā)現結合的結構比單獨的W18產生·O2-的效率更高，可以推測前二者結構承擔了能量吸收與轉移的作用，由此實現了良好的輻射增敏作用。

圖8 (a)三種產生ROS的單元和POM@Hf12-DBB-Ir的結構；(b)幾種結構產生·OH的比較；(c)幾種不同結構產生·O2-的比較[21]

需要注意的是，以上提到的都是納米顆粒，其在人體內會造成大量的肝臟積累，并且由于缺乏生物配體的主動靶向作用，因此對周圍正常組織造成的副作用仍然值得研究。由此可見，ROS在疾病治療上的用途十分廣泛，ROS (·OH)可以發(fā)揮一個剪刀的作用，不直接參與殺死腫瘤細胞；也可以利用ROS直接導致細胞凋亡，因此希望高產率和特定種類的ROS產生。不過這種技術目前并沒有得到很好的臨床轉化，納米藥物的研發(fā)大多停留在科研階段，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的納米類藥物數量較少。還需要對ROS的生物代謝，納米藥物的代謝做進一步的深入研究。

4 結語

輻射技術由于具有穿透能力好、時空分辨率高、劑量可控等優(yōu)點，在醫(yī)療診斷和腫瘤治療、藥物可控釋放等領域的應用前景廣闊。但是，目前輻射技術在醫(yī)療領域的應用也面臨著許多問題。首先是相關設備的缺乏，如用于制備放射性核素的回旋加速器和核反應堆、用于硼中子俘獲治療[23]的中子源等。其次是生物通路的研究不夠完善，如核藥物導致癌細胞產生怎樣的變化從而死亡，只有解決這些問題，才可以更好地利用輻射技術的手段提高治療的效率。最后，由于上述治療方式(如核藥物)有特定的適應患者和適用范圍，治療的規(guī)范也需要相關機構部門制定?？傊?，輻射技術對于許多疑難雜癥提供了全新的治療手段，在醫(yī)療中的應用仍然處于研究的前沿。但是其超越傳統藥物治療的固有優(yōu)勢使其發(fā)展前景十分廣闊，相信在不久的將來輻射技術會造福更廣大的患者群體。