局部晚期直腸癌全程新輔助治療的系統(tǒng)評價Δ

趙鵬飛，滿新賀，趙 宏，黃永杰，賈甲旭，曹邦偉(.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院放療科，北京 00050； .清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院血管外科，北京 000； 3.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 00050)

流行病學數(shù)據(jù)顯示，2016年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率較往年均有一定的升高趨勢[1]。目前，新輔助放化療后行全系膜直腸切除術是局部晚期直腸癌的標準治療方法。雖然這種綜合治療可以明顯降低直腸癌術后5年局部復發(fā)率(低至5%～9%)，但是遠處轉(zhuǎn)移率的控制仍不理想，5年遠處轉(zhuǎn)移率高達25%～35%。局部晚期直腸癌新輔助放化療后是否行輔助化療仍存在爭議，目前大多數(shù)Ⅲ期隨機對照研究結(jié)果證實，輔助化療并未延長無病生存期(DFS)[2-4]。因此，探索新的治療方案以改善直腸癌患者預后是臨床亟待解決的問題。近年來，為盡早治療亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)的模式應運而生。TNT模式包括新輔助放化療前進行誘導化療或新輔助放化療后進行鞏固化療2種方式，即將原存在爭議的輔助化療提至手術前進行。目前，已有多項研究探討了TNT模式用于直腸癌的療效及安全性，但研究結(jié)論間存在矛盾。因此，本研究納入最新研究，對TNT模式用于局部晚期直腸癌的療效及安全性進行更新的Meta分析，以期為局部晚期直腸癌治療決策提供新的思路及臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：Ⅱ或Ⅲ期隨機對照試驗(RCT)，且具備臨床試驗注冊號，并正式發(fā)表。

1.1.2 研究對象：Ⅱ—Ⅲ期局部晚期直腸癌患者。

1.1.3 干預措施：TNT對比標準新輔助放化療治療局部晚期直腸癌。

1.1.4 結(jié)局指標：病理學完全緩解(pCR)、DFS、總生存期(OS)、3—4級不良反應和手術并發(fā)癥。

1.1.5 排除標準：研究對象為晚期直腸癌患者；非RCT研究或無臨床試驗注冊號；兩組治療方案均為TNT模式；僅為會議發(fā)言或以摘要形式發(fā)表初步數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

本次Meta分析根據(jù)“Systematic Reviews and Meta-Analyses”(PRISMA)聲明條目進行匯報[5]，在PubMed、Embase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)性搜索直腸癌全程新輔助治療的臨床研究，時間截至2022年7月。對相關文獻的參考文獻也進行檢索，以確保所有文獻均納入分析。搜索文獻的中文關鍵詞包括“直腸癌”“新輔助放化療”“全程新輔助治療”“TNT”“RCT”和“隨機對照試驗”，英文關鍵詞包括“Rectal cancer OR Rectal neoplasms OR Rectal carcinoma” AND “Total neoadjuvant therapy OR TNT OR Neoadjuvant chemoradiotherapy OR Concurrent chemoradiotherapy” AND “RCT OR Randomized controlled trial”。

1.3 納入文獻的資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者對納入的文獻閱讀全文并提取數(shù)據(jù)，若對數(shù)據(jù)提取存在分歧，則與第3名研究者討論直到意見達成一致。提取入組研究的基本臨床特征包括作者、臨床研究名稱、臨床試驗期別，隨訪時間，TNT組及標準治療組具體治療方案、臨床基本資料，主要療效及預后結(jié)局指標。應用Cochrane偏倚風險工具[6-7]對文獻質(zhì)量進行方法學評估，通過“高風險”“未知風險”及“低風險”3個標準進行評估描述，應用RevMan 5.3軟件制作偏倚風險圖和偏倚風險匯總圖。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計。生存結(jié)局治療提取危險比(HR)及95%CI為效應量進行分析，二分類變量資料選用風險比(RR)及95%CI進行分析。數(shù)據(jù)資料異質(zhì)性通過I2檢驗統(tǒng)計，若I2>50%且P<0.05，說明數(shù)據(jù)資料存在異質(zhì)性，Meta分析應用隨機效應模型；否則，選取固定效應模型。RR>1說明TNT組較標準治療組具有更高的pCR率、3—4級不良事件發(fā)生率及手術并發(fā)癥發(fā)生率。發(fā)表偏倚通過Begg’s和Egger’s檢測評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻資料

通過數(shù)據(jù)庫搜索，共檢索出4 420篇文獻；閱讀題目和摘要后，剔除重復文獻、與研究內(nèi)容不相關的文獻、綜述類、病例報道及基礎實驗文獻后入組42篇文章；閱讀全文后，32篇文獻由于不屬于RCT研究、不存在目標結(jié)局等內(nèi)容被剔除，最終共納入10項臨床RCT研究(涉及11篇文獻[8-18])。納入10項研究均進行了TNT模式與新輔助放化療后手術的標準治療進行對比，包括2 980例患者(TNT組1 504例患者，標準治療組1 476例患者)。納入研究的基本臨床特征見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

納入文獻的質(zhì)量評價見圖1。納入文獻均為RCT研究，結(jié)果顯示均為高質(zhì)量研究。

A.偏倚風險圖；B.偏倚風險匯總圖A. diagram of risk of bias; B. summary diagram of risk of bias圖1 納入文獻的質(zhì)量評價Fig 1 Quality evaluation on enrolled literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率：(1)TNT對比標準治療對pCR率的影響。10篇文獻[8,10-18]報告了pCR情況，TNT組患者的pCR率為21.1%(302/1 429)，標準治療組為12.2%(172/1 413)；Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的pCR率高于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.73，95%CI=1.45～2.06，P<0.05)，見圖2。根據(jù)臨床試驗分期進行亞組分析，結(jié)果顯示，Ⅲ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率較標準治療組更高，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.79，95%CI=1.49～2.16，P<0.05)，而Ⅱ期臨床試驗中兩組患者pCR率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.41，95%CI=0.92～2.15，P>0.05)，見圖3。

圖2 TNT組與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of pCR rates between TNT group and standard treatment group

圖3 Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗中TNT組與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of pCR rates between TNT group and standard treatment group in phase Ⅱ and Ⅲ clinical trials

(2)TNT對比標準治療對DFS、OS的影響。4篇文獻[8,12,16-17]報告了DFS(中位隨訪時間見表1)，Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的DFS長于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.81，95%CI=0.70～0.95，P<0.05)，見圖4。5篇文獻[8,12,16-18]報告了OS，Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的OS長于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.78，95%CI=0.65～0.93，P<0.05)，見圖5。

圖4 TNT組與標準治療組患者DFS比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of DFS between TNT group and standard treatment group

圖5 TNT組與標準治療組患者OS比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of OS between TNT group and standard treatment group

表1 納入研究的基本臨床特征Tab 1 Basic clinical characteristics of enrolled studies

(3)TNT中短程放療(short-course radiotherapy，SCRT)或長程放療(long-course radiotherapy，LCRT)以及TNT中鞏固化療或誘導化療對比標準治療對pCR率的影響。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者放療采用SCRT或LCRT的pCR率較標準治療組高，差異均有統(tǒng)計學意義(SCRT：RR=1.68，95%CI=1.36～2.07，P<0.05；LCRT：RR=1.82，95%CI=1.36～2.45，P<0.05)，見圖6；TNT組患者化療采用鞏固化療或誘導化療的pCR率較標準治療組高，差異均有統(tǒng)計學意義(鞏固化療：RR=1.68，95%CI=1.37～2.05，P<0.05；誘導化療：RR=1.85，95%CI=1.34～2.57，P<0.05)，見圖7。

圖6 TNT組采用SCRT或LCRT的患者與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of pCR rates between patients in standard treatment group and patients adopted SCRT or LCRT in TNT group

圖7 TNT組采用鞏固化療或誘導化療的患者與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of pCR rates between patients in standard treatment group and patients receiving consolidate chemotherapy or inducing chemotherapy in TNT group

2.3.2 放化療期間3—4級不良反應及手術并發(fā)癥：Meta分析結(jié)果顯示，TNT組與標準治療組患者3—4級不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI=0.93～1.75，P>0.05)，見圖8；TNT組與標準治療組患者手術并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.00，95%CI=0.88～1.14，P>0.05)，見圖9。

圖8 TNT組與標準治療組患者放化療期間3—4級不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of incidences of grade 3-4 adverse events between TNT group and standard treatment group during radiochemotherpy

圖9 TNT組與標準治療組患者手術并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of incidences of surgical complications between TNT group and standard treatment group

2.4 發(fā)表偏倚

對于兩組患者pCR率進行發(fā)表偏倚分析，Egger’s檢測的P值為0.183，Begg’s檢測的P值為0.386，提示兩組患者的pCR率不存在發(fā)表偏倚。進一步的漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，基線兩側(cè)基本對稱，亦提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，局部晚期直腸癌相關指南已推薦TNT模式可用于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者，但其中仍存在一些問題。雖然既往有研究對相關內(nèi)容進行了Meta分析，但其入組包含多個回顧性研究及隊列研究[19-21]。而本研究僅納入具有臨床試驗注冊號的RCT研究，且匯總了最新發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)，更新的Meta分析結(jié)果顯示，與標準治療比較，TNT可提高局部晚期直腸癌患者的pCR率，延長DFS及OS，且不增加3—4級不良事件及手術并發(fā)癥的發(fā)生。

短期療效指標pCR率作為局部晚期直腸癌相關研究的首要或次要研究指標，其通常與更好的遠期預后相關[22]。本研究結(jié)果顯示，pCR率更高的TNT組患者有DFS及OS獲益，與既往研究結(jié)果一致[23]。進一步分析結(jié)果顯示，TNT組患者具有的短期療效和生存獲益并不是以增加手術并發(fā)癥和放化療不良反應為代價。

局部晚期直腸癌術前行SCRT后序貫TME手術是指南推薦的另一種方案，多項RCT研究結(jié)果顯示，術前SCRT與LCRT療效相當，兩者的OS、DFS及局部控制率無差別，且不良反應和手術并發(fā)癥的發(fā)生率相近。CAO/ARO/AIO-12的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，放化療后鞏固化療對比誘導化療后放化療具有更高的pCR率(25%vs. 17%)[24]。本研究中，鞏固化療組、誘導化療組患者的pCR率分別為19%、23.5%，均顯著高于標準組。然而，TNT模式中鞏固化療及誘導化療之間是否真正存在遠期生存預后差異仍然需要進一步隨訪，根據(jù)目前的研究，2種TNT治療方式均可考慮。

但是，本次Meta分析結(jié)果顯示，與標準治療組比較，Ⅱ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率無獲益，而Ⅲ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率獲益具有統(tǒng)計學意義，不可否認的是，大樣本Ⅲ期RCT且具有長期生存結(jié)局的臨床試驗結(jié)果更具參考價值。此外，本次Meta分析中仍有一些問題值得關注：(1)TNT模式下誘導化療及鞏固化療方案、劑量、周期數(shù)選擇各不相同。例如，PRODIGE 23研究[17]選擇更強的FOLFIRINOX三藥方案；而其他研究選擇CAPOX、FOLFOX4、5-FU/亞葉酸鈣、FOLFOX4+貝伐單抗和改良FOLFOX6方案。(2)輔助化療與否以及方案、劑量、持續(xù)時間亦存在明顯差異。例如，STELLAR研究[18]選擇CAPOX輔助化療；PRODIGE 23研究[17]中為mFOLFOX6或卡培他濱輔助化療；李雷蕾等[14]的研究中為FOLFOX4輔助化療；其余研究中TNT組無輔助治療。(3)入組人群基本臨床特征不一，如T分期、N分期、腸壁外血管受侵和直腸系膜筋膜受侵情況等。(4)各研究的主要結(jié)局指標也不相同，研究設計中不同的結(jié)局指標也是一種偏倚因素。

總之，TNT治療局部晚期直腸癌是一種新的治療方式，雖然目前Meta分析入組研究存在一定的不均質(zhì)性，最佳的放化療順序及化療方案需要進一步探討明確，但TNT模式仍具有較好的短期療效和安全性，值得臨床進一步應用及推廣。