小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療子癇前期的療效研究Δ

王盈紅，鈕慧遠，鄭曉曉，戚婷婷，朱曉琴，姜 玲#(.淮安市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 淮安 00； .淮安市婦幼保健院急診科，江蘇 淮安 00； .淮安市婦幼保健院婦女保健科，江蘇 淮安 00)

子癇前期是指在妊娠20周以后出現(xiàn)新發(fā)高血壓、蛋白尿或者終末器官功能障礙的一種情況，該病屬于妊娠期特有的多系統(tǒng)進展疾病，對母嬰結(jié)局影響較大[1]。子癇前期可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)分為子癇前期與重度子癇前期，也可根據(jù)子癇前期發(fā)生時間分為早發(fā)型與晚發(fā)型[2]。多數(shù)學者認為，子宮-胎盤血管結(jié)構異常、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細胞受損、遺傳是影響子癇前期發(fā)病的原因[3]。臨床針對無嚴重表現(xiàn)的子癇前期患者多予以常規(guī)治療，如臥床休息、科學飲食等，對伴隨嚴重癥狀的患者多予以藥物治療。阿司匹林在預防子癇前期方面有較好效果，但目前關于阿司匹林開始使用時間、具體使用劑量等多方面仍存在較大爭議[4]。硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，對控制血壓有較好效果[5]。拉貝洛爾是腎上腺受體拮抗劑，能夠降低外周血管阻力，擴大血容量[6]。本研究以此為基礎，對比分析小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾或硝苯地平在子癇前期治療中的應用價值，為臨床治療與預防子癇前期提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

前瞻性選取2021年2—12月于我院治療的254例子癇前期患者。(1)診斷標準：根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[7]擬定子癇前期診斷標準。妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機蛋白(+)，或雖無蛋白尿，但合并有下列任何1項者，a.血小板減少(血小板計數(shù)<100×109/L)，b.肝功能損害(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>2倍正常值上限)，c.腎功能損害(血肌酐水平>1.1 mg/L或>2倍正常值上限)，d.肺水腫，e.新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。(2)納入標準：①符合上述診斷標準，入院后確診為早發(fā)型子癇前期；②處于妊娠周期34周以前發(fā)病；③屬于初診患者，入組前及妊娠期間未有特殊藥物使用史；④年齡>20周歲；⑤患者、家屬均知曉研究利弊，簽署知情同意書。排除標準：①合并惡性腫瘤、肝腎功能異常者；②有高血壓、糖尿病、腎炎病史，對研究所用藥物如阿司匹林、拉貝洛爾、硝苯地平存在過敏反應者；③嚴重精神疾病或神志不清者；④存在凝血功能障礙者；⑤檢查結(jié)果不清晰，依從性較差者。

依據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(127例)、觀察組(127例)。觀察組患者年齡22～36歲，平均(28.21±3.10)歲；初產(chǎn)婦74例，經(jīng)產(chǎn)婦53例；妊娠周期25～34周，平均(30.35±1.97)周；體重指數(shù)為20.10～25.65 kg/m2，平均(22.14±1.06) kg/m2。對照組患者年齡22～36歲，平均(28.31±3.04)歲；初產(chǎn)婦71例，經(jīng)產(chǎn)婦56例；妊娠周期25～33周，平均(30.55±1.90)周；體重指數(shù)為20.10～25.65 kg/m2，平均(22.26±1.10) kg/m2。兩組患者上述基線資料具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》(2013版)的要求。

1.2 方法

所有研究對象治療初期均予以低流量吸氧、鎮(zhèn)靜等基礎治療。

1.2.1 對照組：采用硝苯地平緩釋片聯(lián)合小劑量阿司匹林片治療?？诜⑺酒チ制?規(guī)格：50 mg)，50 mg/d，連續(xù)服用14 d；同時，口服硝苯地平緩釋片(Ⅱ)(規(guī)格：20 mg)，1次20 mg，1日2次，間隔12 h服藥，連續(xù)服用14 d。

1.2.2 觀察組：采用鹽酸拉貝洛爾片聯(lián)合小劑量阿司匹林片治療。口服阿司匹林片(規(guī)格同對照組)，50 mg/d，連續(xù)服用14 d；同時，口服鹽酸拉貝洛爾片(規(guī)格：0.1 g)，1次0.1 g，1日3次，連續(xù)服用14 d。

1.3 觀察指標

(1)血清胱抑素C(CysC)：于治療前(入院次日)、治療結(jié)束后清晨空腹狀態(tài)下取患者靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測CysC水平(試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司)。(2)血流動力學指標：于治療前(入組時)、治療結(jié)束后檢測患者血流動力學指標水平，包括血液黏度、紅細胞比容和心臟指數(shù)。(3)不良妊娠結(jié)局：通過電話、門診復查等方式，記錄患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局(宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、宮縮乏力、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)兒)的情況。(4)不良反應：記錄患者用藥治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、心率增快和頭痛等不良反應的情況。

1.4 療效評定標準

臨床療效包括顯效、有效和無效：顯效，體征表現(xiàn)如水腫、高血壓、蛋白尿、頭痛頭暈或視覺障礙等恢復正常；有效，體征表現(xiàn)如水腫、高血壓、蛋白尿等雖然有所改善，但仍未達到正常范圍；無效，未達到上述標準[8]?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對照組患者的治療總有效率分別為96.85%、88.98%，與對照組比較，觀察組患者的治療總有效率明顯更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.979，P=0.014)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases (%)]

2.2 兩組患者CysC水平比較

治療前，兩組患者CysC水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CysC水平均較治療前降低，且與對照組相比，觀察組患者的CysC水平更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后CysC水平比較Tab 2 Comparison of CysC levels between two groups

2.3 兩組患者血流動力學指標水平比較

治療前，兩組患者血流動力學指標水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血液黏度、紅細胞比容和心臟指數(shù)均較治療前改善，且觀察組患者的血液黏度、紅細胞比容低于對照組，心臟指數(shù)高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血流動力學指標水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indexes between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良妊娠結(jié)局比較

觀察組、對照組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率分別為17.32%、28.35%，與對照組相比，觀察組患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.379，P=0.036)，見表4。

表4 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse pregnancy outcomes between two groups [cases (%)]

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

觀察組、對照組患者不良反應總發(fā)生率分別為2.36%、11.02%，與對照組相比，觀察組患者的不良反應總發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.628，P=0.006)，見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，子癇前期發(fā)病率約為4%～6%，且有隨產(chǎn)婦類型變化而相應改變的趨勢，初產(chǎn)婦中子癇前期發(fā)病概率可能是經(jīng)產(chǎn)婦的1.5～2倍[9]。已有研究結(jié)果證實，子癇前期的高危因素有初產(chǎn)婦、多胎妊娠、產(chǎn)婦年齡過小、基礎疾病史和體外受精-胚胎移植受孕等[10-11]。全身小動脈痙攣是子癇前期的典型病理特征，能夠?qū)е聶C體腎臟、胎盤血流灌注不足以及血壓升高[12]。

臨床治療子癇前期多用藥物干預，在過往臨床經(jīng)驗中，阿司匹林多被用于妊娠期預防子癇前期，但近年來，有學者將阿司匹林用于子癇前期的治療，也取得了較好的效果[13]。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，具有較好的抗炎、抗凝以及緩解血管痙攣的作用，對于早發(fā)型子癇前期患者，能夠明顯改善其血液高凝狀態(tài)，增加胎盤血流灌注，促進血液循環(huán)。有研究結(jié)果顯示，與單獨應用阿司匹林相比，阿司匹林與其他藥物聯(lián)合應用能在全方位改善子癇前期患者病癥的同時減少阿司匹林使用劑量，避免妊娠期藥物損害，擴大治療方案的適用性[14]。

硝苯地平是一種常見鈣通道阻滯劑，能夠改善外周血管痙攣狀況，促使全身血管擴張，降低血壓并減輕心臟負荷，改善微循環(huán)，緩解子癇前期病癥，有降壓迅速的特點，現(xiàn)多用其緩釋片進行平穩(wěn)降壓。本研究中，對照組患者使用小劑量阿司匹林與硝苯地平聯(lián)合治療，治療總有效率達到88.98%，且CysC水平從治療前的(2.76±0.45) mg/L降至治療后的(1.26±0.15) mg/L，說明機體腎功能得到了一定的改善。同時，在血流動力學指標方面，對照組患者治療后的血液黏度、紅細胞比容和心臟指數(shù)均有不同程度的改善。說明小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平對子癇前期的治療有一定的臨床效果，與劉帥英等[15]的研究結(jié)果類似。推測其原因在于硝苯地平能夠通過抑制Ca2+內(nèi)流，實現(xiàn)松弛血管平滑肌、擴張冠狀動脈并增加冠狀動脈血流量的目的；同時，硝苯地平能夠擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，使血壓降低，緩解腎功能異常等癥狀[16]。

拉貝洛爾是一種腎上腺素受體阻斷劑，與硝苯地平相比，其降壓作用更為緩和，并不會引起血壓降低后心率加快和反射性頭痛，能以更溫和的方式改善子癇前期患者病癥[17]。本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組患者的不良反應發(fā)生率更低，與前期推論一致。同時，觀察組患者的治療總有效率(96.85%)高于對照組(88.98%)，治療后的CysC水平、血液黏度、紅細胞比容和心臟指數(shù)的改善程度更明顯，不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低，與曾麗萍等[18]的研究結(jié)果類似。原因可能是拉貝洛爾能夠在持續(xù)降低血管阻力、減慢房室傳導和心率的同時，逐步增加冠狀動脈血流量，且此過程并不會影響患者腎功能和胎盤血流量，還可以通過對抗血小板聚集，在不改變胎心率的情況下，促進胎兒肺部成熟[19-20]。

綜上所述，與小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平相比，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療子癇前期效果更好，在未增加不良反應的情況下，對腎功能、血流動力學改善更明顯，且出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局概率更低。