柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒藥對慢性乙型肝炎患者預后的影響Δ

張翠麗，李 靜，霍瑞靜，李 姣(1.石家莊市婦幼保健院急診科，石家莊 050000； .石家莊市中醫(yī)院制劑室，石家莊 050000； .邢臺市人民醫(yī)院消化內科，河北 邢臺 05000； .石家莊市婦幼保健院內科，石家莊 050000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)為全球常見病，主要癥狀為肝損傷，隨著病情進展，可進一步損害免疫系統(tǒng)，誘發(fā)其他疾病(如肝纖維化、肝硬化和肝衰竭等)，甚至引起肝癌，導致死亡[1]。研究結果發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒(HBV)對肝細胞造成侵襲后，不會直接引起肝損傷，當病毒復制后數(shù)量增加，則肝細胞表面可見HBV表面抗原(HBsAg)等相關抗原位點的表達，誘發(fā)免疫反應，在將病毒細胞殺滅的同時可導致肝細胞損害，對CHB患者而言，因免疫反應欠佳，機體并不能將HBV脫氧核糖核酸(HBV-DNA)徹底清除，導致肝細胞持續(xù)受損[2]。因此，臨床既往針對CHB患者大多給予抗病毒治療，對HBV-DNA進行抑制，從而對肝功能起到保護作用，預防病情加重。但單純給予抗病毒干預，遠期療效不夠理想，隨著治療時間延長，患者易產生耐藥性[3]。目前，中醫(yī)在肝病治療中取得了較大進展，中醫(yī)認為針對肝病患者給予疏肝健脾、清熱燥濕和補益肝腎等功效的藥物，能達到抗病毒的目的，且中醫(yī)能根據(jù)患者具體病癥，采取辨證加減治療，使干預更具針對性[4]。研究結果發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散具有疏肝解毒的功效，可用于肝炎的治療[5]?；诖?，本研究納入CHB患者，探討柴胡疏肝散加減與抗病毒治療聯(lián)合應用的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年8月至2021年8月石家莊市婦幼保健院收治的CHB患者80例。西醫(yī)診斷標準：參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，患者HBV-DNA陽性或(和)HBsAg陽性，持續(xù)時間≥6個月，則確診慢性HBV感染，經HBV標志物檢測可分為HBV e抗原(HBeAg)陽性或陰性的CHB。中醫(yī)診斷標準：參考《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識》[7]，符合氣虛血瘀型標準。(1)主癥，①朱砂掌，或者伴有毛細血管擴張；②脅痛如刺；③舌質暗紫，或脈絡迂回、變粗，或存在斑點；④脅下積塊。(2)次癥，①面色晦暗；②脅肋久痛；③脈細澀；④伴有出血傾向。同時滿足2項主癥與2項次癥，則確診。納入標準：符合上述提及的西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；年齡為18～65歲；意識清醒，認知正常；對研究知情同意。排除標準：近3個月內有抗病毒干預史者；既往接受過抗病毒治療，但對本研究藥物存在耐藥性者；入組前已出現(xiàn)消化道大出血、肝衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥者；妊娠期、哺乳期女性；既往有其他肝炎病史者；患有其他類型的病毒感染者；患有精神疾病及造血系統(tǒng)、腎、肺等臟器系統(tǒng)相關疾病者；患有腫瘤疾病者。按照隨機數(shù)字表法，將患者分為西藥組與聯(lián)合組，各40例。本研究方案已征得石家莊市婦幼保健院倫理委員會同意。兩組患者基線資料，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

(1)西藥組患者采用常規(guī)抗病毒治療：恩替卡韋分散片[規(guī)格：0.5 mg(以C12H15N5O3計)]，1次0.5 mg，餐前空腹口服，1日1次，療程為48周。(2)聯(lián)合組患者采用柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒治療，抗病毒方案同西藥組。柴胡疏肝散加減：基礎方組成包括枳殼、香附和白芍各6 g，陳皮9 g，川芎、柴胡各10 g，炙甘草3 g；肝郁氣滯者加用炒梔子10 g，夏枯草30 g，郁金15 g；陰虛火旺者加用沙參30 g，生地黃15 g；血瘀者加用厚樸、山藥、茯苓和白術各15 g，薏苡仁30 g。1日1劑，用水煎煮后，分2次口服，療程為48周。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患者治療前及治療12、24和48周的中醫(yī)證候評分與療程結束時的應答率。①中醫(yī)證候評分：主癥每項計0～6分，次癥每項計0～3分，本次包括4項主癥，4項次癥，分值范圍0～36分，分值越高，則癥狀越重[8]。②應答率評估：完全應答，HBV-DNA<5×102copies/mL(轉陰)，丙氨酸轉氨酶(ALT)正常，HBeAg陽性者可見血清學轉換；部分應答，HBV-DNA轉陰，ALT復常，HBeAg陽性者未見血清學轉換；無應答，未滿足上述標準[9]。應答率=(完全應答病例數(shù)+部分應答病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)療效指標：分別在治療前及治療12、24和48周檢測兩組患者HBV-DNA及天冬氨酸轉氨酶(AST)、ALT、總膽紅素(TBIL)和谷氨酰轉肽酶(GGT)水平。HBV-DNA采用聚合酶鏈反應檢測，試劑購自上海雅吉生物科技有限公司，肝功能指標經DT-380型全自動生化分析儀(盛世東唐江蘇生物科技有限公司)與配套試劑檢測。(3)炎癥指標：分別在治療前及治療12、24和48周，采集患者空腹狀態(tài)下肘靜脈血3 mL，離心后分離血清，存放于-80 ℃環(huán)境。經酶聯(lián)免疫吸附試驗(試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司)檢測血清白細胞介素(IL)1β、IL-4和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(4)不良反應：記錄兩組患者惡心、嘔吐、頭痛和腹瀉的發(fā)生率。(5)疾病進展：記錄觀察期間兩組患者肝纖維化、肝硬化、肝癌和死亡發(fā)生情況。①肝纖維化，腹部B超檢查可見肝包膜回聲密度增加，且回聲分布不均，或者呈現(xiàn)為網絡狀，門脈內徑寬度增加，脾臟厚度增加，結合肝纖維化四項檢查、肝功能生化檢查、瞬時彈性成像和病理學檢查確診[10]。②肝硬化，內鏡檢查可見食管-胃底靜脈曲張；B超檢查提示肝被膜厚度增加，肝實質回聲明顯增強，門脈直徑增加；CT檢查可見肝臟結節(jié)樣病變，肝門寬度增加，脾大，經肝穿刺活檢可作為診斷“金標準”[11]。③肝癌，經病理診斷可確診。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候評分比較

重復測量方差分析顯示，兩組患者中醫(yī)證候評分存在時間、組間、交互效應(P<0.05)。治療前，兩組患者中醫(yī)證候評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者的中醫(yī)證候評分均低于治療前，且聯(lián)合組患者低于西藥組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome scores between two groups before and after treatment points)

2.2 兩組患者應答率比較

聯(lián)合組患者的總應答率(92.50%)高于西藥組(75.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者應答情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of response rate between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者療效指標水平比較

兩組患者HBV-DNA及肝功能指標比較存在時間、組間、交互效應(P<0.05)。治療前，兩組患者各指標水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者HBV-DNA及肝功能指標水平低于治療前，且聯(lián)合組患者治療12、24和48周的HBV-DNA、AST及ALT水平低于西藥組，治療24、48周的TBIL、GGT水平低于西藥組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后療效指標水平比較Tab 4 Comparison of efficacy indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者炎癥指標水平比較

兩組患者炎癥指標比較存在時間、組間、交互效應(P<0.05)。治療前，兩組患者各指標水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α水平低于治療前；且聯(lián)合組患者治療12、24和48周的IL-1β、TNF-α水平較西藥組降低，治療48周的IL-4水平較西藥組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥指標水平比較Tab 5 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

聯(lián)合組與西藥組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.457，P=0.499)，見表6?；颊叩牟涣挤磻^輕，無需藥物處理，能夠耐受，癥狀自行消除。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reaction between two groups [cases (%)]

2.6 兩組患者疾病進展事件比較

兩組患者觀察期間均無肝癌、死亡病例，聯(lián)合組患者發(fā)生肝纖維化1例，發(fā)生率為2.50%。西藥組發(fā)生疾病進展事件8例，發(fā)生率為20.00%，其中肝纖維化5例，肝硬化3例。聯(lián)合組患者疾病進展事件發(fā)生率低于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖1。

圖1 兩組患者疾病進展事件累積發(fā)生函數(shù)圖Fig 1 Cumulative occurrence function of disease progression events in two groups

3 討論

目前，西醫(yī)對于CHB主要采用抗病毒治療，但該病病程較長，患者需要長期用藥，對抗病毒藥易產生耐藥性，導致效果不理想。中醫(yī)學中無“肝炎”病名，但“脅痛”“黃疸”和“郁癥”等疾病與肝炎癥狀非常相似，中醫(yī)學認為，該類疾病的病機特征為機體受到邪氣侵襲，入里傷正，導致正氣受損，無法抵御邪氣，殘留邪氣無法驅散，長期累積在體內致病，纏綿難愈[12]。邪氣犯肝，則氣機失疏，運行不暢，致氣滯血瘀，脅下疼痛，氣機阻滯，肝臟血流不暢，引起全身筋脈失養(yǎng)，活動不利，誘發(fā)乏力、酸痛等病癥，肝郁乘脾，導致脾氣受損，飲食、水飲運化失常，氣血津液缺失，加重乏力、疲勞等病癥[13]。故該病治療以疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正為主。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，與單純抗病毒治療相比，加用柴胡疏肝散加減治療能進一步降低CHB患者的中醫(yī)證候評分，提高治療應答率，抑制肝功能損害以及HBV-DNA復制。本研究選擇的抗病毒藥為恩替卡韋分散片，該藥對HBV的病毒復制有抑制作用，但難以將這類病毒徹底清除，對持續(xù)性肝損害的治療作用非常有限[14]。柴胡疏肝散源自《景岳全書》，方劑組成為川芎、柴胡、陳皮、枳殼、香附、白芍和炙甘草。其中，柴胡、川芎為君藥，柴胡可疏肝解郁，改善肝臟瘀滯之證，通過調節(jié)肝郁，能疏解全身氣機；川芎可利膽退黃、行氣解郁、活血化瘀；柴胡、川芎合用，能增強疏肝解郁功效，解除肝臟瘀滯[15]。陳皮為臣藥，可理氣寬中，在胸脘脹滿中適用；枳殼、香附和白芍為佐藥，可養(yǎng)陰柔肝、扶正祛邪[16]。炙甘草為使藥，能調和諸藥。全方共奏疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正的功效。此外，本研究根據(jù)CHB患者的具體中醫(yī)病癥，給予針對性藥物干預，對改善患者的中醫(yī)癥狀、肝功能以及HBV-DNA水平有重要作用，從而提高總體應答率。

IL-1β、IL-4是參與免疫調節(jié)的介質，與CHB發(fā)生密切相關，當機體遭受HBV感染后，肝巨噬細胞能對其感染進行識別，肝巨噬細胞是肝臟中炎癥細胞產生的來源，可產生IL-1β、IL-4等炎癥介質，促進CHB發(fā)生與進展[17-18]。TNF-α也與CHB發(fā)生有關，HBV復制過程可誘發(fā)巨噬細胞對HBV的吞噬，而巨噬細胞能產生TNF-α，參與CHB進展過程[19]。本研究結果顯示，治療48周時，與西藥組相比，聯(lián)合組患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α的表達下調，表明柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒治療，能進一步抑制炎癥?，F(xiàn)代藥理學研究結果顯示，柴胡多糖能抑制Toll樣受體4信號通路，達到抗炎目的，對免疫功能有調節(jié)作用，柴胡活性成分能抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的依賴性氧化應激，從而發(fā)揮抗炎功效，其可通過影響磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶/核因子κB通路，促使大鼠肝臟炎癥改善[20]。川芎能改善肝臟脂肪堆積，可減輕肝臟炎癥，并且具有抗脂質過氧化作用，動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，川芎能對大鼠后爪腫脹進行抑制，減少炎癥滲出，預防肉芽腫形成[21]。枳殼能對炎癥轉錄因子聚集進行抑制，可通過抑制核因子κB活性，起到抗炎作用；枳殼還能促進氧自由基的清除，減輕細胞氧化損害，具有抗氧化功能[22]。因此，在抗病毒治療基礎上使用柴胡疏肝散加減治療，可更有效緩解炎癥。本研究中，兩種方案的安全性接近，均未見嚴重不良反應患者。柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒藥治療，能減少疾病進展事件的發(fā)生。柴胡疏肝散加減可能通過抑制IL-1β、IL-4和TNF-α水平，減輕肝臟炎癥，對肝功能進行保護，緩解肝細胞損害，從而預防CHB進展。

綜上所述，柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒藥在CHB治療中的價值較高，能提高治療應答率，改善癥狀，安全性高，作用機制可能與其抑制肝臟炎癥水平、保護肝功能有關。本研究的不足主要為觀察時間較短，尚未分析遠期肝臟進展事件的發(fā)生率，之后還需延長觀察時間彌補該不足。