豬肺磷脂注射液不同給藥時(shí)機(jī)對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征患兒氣道炎癥、肺損傷的影響Δ

郝京濤，趙 進(jìn)，汪利超(安徽馬鞍山市婦幼保健院新生兒科，安徽 馬鞍山 243000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要原因，占早產(chǎn)兒死亡構(gòu)成疾病的50%～70%[1]。NRDS的主要病因是肺表面活性物質(zhì)(PS)不足所致肺泡萎陷、肺順應(yīng)性降低，及時(shí)補(bǔ)充PS有利于改善肺功能，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。大量研究結(jié)果證實(shí)，肺表面活性劑豬肺磷脂注射液在NRDS肺功能、血?dú)庵笜?biāo)方面的治療效果確切，臨床認(rèn)可度高[2]。然而，臨床上針對(duì)肺表面活性劑的具體給藥時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議。張英利[3]發(fā)現(xiàn)，NRDS患兒出生后2 h內(nèi)給予PS效果更為顯著；仲栩杰[4]指出，NRDS患兒出生后0～6 h內(nèi)采用外源性PS治療，血?dú)庵笜?biāo)改善效果更優(yōu)，并發(fā)癥發(fā)生率更低。有研究結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)在NRDS發(fā)生及肺損傷中扮演重要角色[5]。肺表面活性劑不同給藥時(shí)機(jī)能否通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)延緩肺損傷，阻礙病情進(jìn)展尚不得知。本研究創(chuàng)新性將肺表面活性劑豬肺磷脂注射液的給藥時(shí)機(jī)劃分為出生4 h內(nèi)、4～8 h及8 h以上3個(gè)時(shí)間段，分析對(duì)肺損傷、氣道炎癥的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)[院科倫審：(2019)倫審第(27號(hào))]，選取2019年10月至2021年10月我院63例NRDS患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，出生后24 h內(nèi)伴有呼吸窘迫表現(xiàn)(吸氣三凹征、呼吸急促和低氧血癥)，需吸氧；胎齡28～37周；X線檢查顯示肺透氣度低、細(xì)顆粒狀；患兒家屬知曉并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒母親產(chǎn)前有促胎成熟用藥史；先天性疾病者；肺和胸壁畸形者；嚴(yán)重貧血者；其他病因所致呼吸窘迫表現(xiàn)者；對(duì)研究藥物不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為早期組、中期組和晚期組，各21例。三組患兒臨床資料均衡可比，見(jiàn)表1。

表1 三組患兒臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data among three groups

1.2 方法

三組患兒入院后均接受保暖、體位護(hù)理和心電監(jiān)護(hù)等一般處理。保暖：將患兒置于遠(yuǎn)紅外輻射臺(tái)，膚溫探頭放于肚臍與劍突間，調(diào)整溫度，覆蓋保鮮膜，每隔4 h監(jiān)測(cè)1次體溫；體位護(hù)理：以鳥(niǎo)巢式護(hù)理為主，采取2～3 cm肩墊，輕度仰伸拉，保持呼吸道順暢；心電監(jiān)護(hù)：采用多功能心電監(jiān)護(hù)儀24 h持續(xù)監(jiān)測(cè)呼吸、血壓和血氧飽和度變化，觀察面色、唇部、四肢有無(wú)腹脹、發(fā)紺和水腫。早期組、中期組和晚期組患兒分別于出生4 h內(nèi)、4～8 h和8 h以上給予豬肺磷脂注射液。三組患兒的給藥方式為：協(xié)助患兒取仰臥位，行氣管插管治療，順氣管插管緩慢注入豬肺磷脂注射液(規(guī)格：1.5 mL∶0.12 g)，每次100～200 mg/kg，氣囊加壓給氧，1 min后啟動(dòng)呼吸機(jī)，行機(jī)械通氣治療，若首次給藥12 h后仍需機(jī)械通氣時(shí)間，需重復(fù)給藥，72 h后停止給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)分別于治療前、治療后24 h，采集患兒清晨外周肘靜脈血2 mL，離心后取上清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定肺表面活性蛋白A(SP-A)、Toll樣受體(TLR)4、TLR-2、核因子κB(NF-κB)和c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)水平，上述操作均參照上海原鑫生物科技有限公司試劑盒說(shuō)明書(shū)。(2)分別于治療前、治療后24 h，采集患兒清晨橈動(dòng)脈血2 mL，應(yīng)用ABL90型血?dú)夥治鰞x(雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司)測(cè)定動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和吸入氧濃度(FiO2)。(3)記錄三組患兒的氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間及不良事件[支氣管肺發(fā)育不全(BPD)、肺氣漏和心力衰竭]。BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：高濃度氧療史或機(jī)械通氣史；X線檢查可見(jiàn)肺部廣泛小囊狀透亮區(qū)、索狀陰影；吸氧條件下血氧飽和度≥90%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血?dú)夥治鲋笜?biāo)

治療前，三組患兒血?dú)庵笜?biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h，早期組患兒的PaCO2、FiO2低于中期組、晚期組，PaO2高于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后24 h，中期組和晚期組患兒的PaCO2、FiO2和PaO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患兒治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平比較Tab 2 Comparison blood gas analysis indicators among three groups before and after treatment

2.2 肺損傷指標(biāo)

治療前，三組患兒肺損傷指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h，早期組患兒的SP-A、TLR-4和TLR-2水平低于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后24 h，中期組與晚期組患兒的SP-A、TLR-4和TLR-2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組患兒治療前后肺損傷指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of pulmonary injury indicators among three groups before and after treatment

2.3 氣道炎癥指標(biāo)

治療前，三組患兒氣道炎癥指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24 h，早期組患兒的NF-κB、JNK水平低于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后24 h，中期組與晚期組患兒NF-κB、JNK水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組患兒治療前后氣道炎癥指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of airway inflammation indicators among three groups before and after treatment pg/mL)

2.4 康復(fù)進(jìn)程

早期組患兒氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間短于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中期組和晚期組患兒氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患兒住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 三組患兒康復(fù)進(jìn)程比較Tab 5 Comparison of rehabilitation progress among

2.5 不良事件及病死情況

三組患兒不良事件發(fā)生率、病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 三組患兒不良事件發(fā)生情況及病死情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse events and mortality among three groups [cases (%)]

3 討論

NRDS發(fā)病與胎齡有關(guān)，胎齡越小，發(fā)病率越高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，胎齡<28周的NRDS發(fā)病率為93%，胎齡<33周的NRDS發(fā)病率為45%，胎齡34～36周的NRDS發(fā)病率為4%[7-9]。NRDS的主要發(fā)病機(jī)制為PS分泌不足，伴有肺泡萎陷、肺泡壁表面張力增加等病理生理變化，隨著時(shí)間推移，肺毛細(xì)血管通透性增加，致使纖維蛋白沉積于肺泡，形成透明膜，抑制PS合成，形成惡性循環(huán)，加劇病情進(jìn)展[10-11]。

國(guó)內(nèi)外指南均推薦，NRDS的治療首選外源性PS，氣管插管給藥后可均勻分布于肺內(nèi)組織，提高肺順應(yīng)性，改善氧合狀況，減輕機(jī)械性損傷及炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的[12-13]。目前，外源性PS在NRDS患兒治療中的有效性和可行性已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)可，給藥劑量以100～200 mg/kg為主[14-15]。值得關(guān)注的是，臨床關(guān)于PS的給藥時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，NRDS患兒臨床表現(xiàn)多見(jiàn)于出生4～24 h內(nèi)，出生后2 h內(nèi)給藥雖能有效預(yù)防NRDS發(fā)生，但可能會(huì)對(duì)機(jī)體正常器官帶來(lái)不良影響，出生后6 h內(nèi)給藥則會(huì)影響治療效果及預(yù)后改善，故建議以出生后4 h內(nèi)為早期給藥時(shí)機(jī)。譚葵歡等[16]將PS給藥時(shí)機(jī)明確為出生后<4 h、4～8 h和>8 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出生后4 h給藥可顯著改善血?dú)庵笜?biāo)，降低機(jī)械通氣比例。本研究結(jié)果顯示，治療后24 h，早期組患兒的PaCO2、FiO2低于中期組、晚期組，PaO2高于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與上述研究觀點(diǎn)相符。本研究還納入康復(fù)進(jìn)程相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期組患兒的氧療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間短于中期組、晚期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。早期補(bǔ)充外源性PS可幫助表面活性物質(zhì)均勻分布，逆轉(zhuǎn)肺泡進(jìn)行性萎陷不張，提高肺泡氧合能力及肺順應(yīng)性，改善血?dú)庵笜?biāo)，減少機(jī)械通氣需求，縮短氧療時(shí)間。而出生4 h后使用效果欠佳的原因?yàn)椋?1)個(gè)別肺泡萎陷嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)肺泡內(nèi)透明膜，導(dǎo)致PS分布不均；(2)部分患兒伴有肺內(nèi)感染，一旦感染，肺泡內(nèi)便會(huì)滲出蛋白質(zhì)成分，拮抗PS的作用，影響治療效果。同時(shí)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期組患兒的住院時(shí)間短于中期組、晚期組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]與2個(gè)方面有關(guān)：(1)樣本量過(guò)??；(2)住院時(shí)間屬于主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，而血?dú)庵笜?biāo)、氣道炎癥及肺損傷指標(biāo)均屬于客觀指標(biāo)，可能會(huì)產(chǎn)生一定偏倚。另外，三組患兒不良事件發(fā)生率及病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明PS不同給藥時(shí)機(jī)在NRDS治療中均有一定的安全性。

SP-A是肺表面含量最多的糖蛋白，可參與肺表面活性生物膜形成及代謝，以往的研究結(jié)果認(rèn)為，SP-A含量越低，NRDS發(fā)病率越高，考慮原因與其介導(dǎo)炎癥因子，誘發(fā)急慢性肺損傷有關(guān)，現(xiàn)已受到臨床高度關(guān)注[17]。新生兒各器官尚未發(fā)育成熟，特有免疫功能尚不健全，極易因病原體感染發(fā)病。TLR是天然免疫受體，代表性受體為T(mén)LR-4、TLR-2，其水平升高提示機(jī)體存在肺損傷[18]。熊維等[19]的研究結(jié)果表明，NRDS患兒經(jīng)治療后肺功能得到改善，血清TLR-4、TLR-2表達(dá)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，機(jī)體發(fā)生NRDS后，TLR受體可結(jié)合自身配體，產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、JNK的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，生成過(guò)量促炎細(xì)胞因子，加劇疾病進(jìn)展[20]。因此，精確調(diào)控NRDS發(fā)病期間炎癥因子的表達(dá)，削弱炎癥反應(yīng)對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)及肺功能的破壞，對(duì)延緩病情進(jìn)展具有顯著現(xiàn)實(shí)意義。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)PS治療后，三組患兒各血清指標(biāo)均得到改善，考慮原因與PS具有抗炎作用有關(guān)，可顯著減少體內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制血漿蛋白滲出，減少PS失活，更好地改善通氣，恢復(fù)肺功能。另外，早期組患兒各血清指標(biāo)改善程度優(yōu)于中期組和晚期組，提示早期給予PS有助于減輕NRDS的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生肺功能保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚未明確。

綜上所述，豬肺磷脂注射液不同給藥時(shí)機(jī)在NRDS患兒中效果差異明顯，其中出生4 h內(nèi)給藥可顯著改善血?dú)庵笜?biāo)，減輕氣道炎癥，延緩肺損傷。但本研究屬于單中心、小樣本研究，可能會(huì)導(dǎo)致部分研究結(jié)果偏倚，后續(xù)需多中心、多渠道選取樣本，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更為深入的研究加以驗(yàn)證。