宣肺通絡(luò)方治療小兒肺炎支原體肺炎的療效及對炎癥因子、sIgA、hBD2和CAL的影響Δ

狄雯雯，陸 影，詹紅艷(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診兒科，長沙 410005)

肺炎支原體(Mycoplasmapneumonia，MP)是導(dǎo)致小兒支氣管炎、小兒肺炎的常見病原體，而MP感染所導(dǎo)致的肺炎支原體肺炎(Mycoplasmalpneumoniaepneumonia，MPP)占小兒社區(qū)獲得性肺炎的23%～30%，是臨床最為常見的社區(qū)獲得性肺炎類型之一[1]。本病主要表現(xiàn)為劇烈咳嗽、咽痛、發(fā)熱和頭痛等，并可引起壞死性肺炎、心肌炎、腦炎和貧血等一系列肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥，甚至可并發(fā)肺栓塞、脾梗死等血栓性疾病[2-3]。目前對于MPP的治療主要使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，該類藥物雖可緩解臨床癥狀，但隨著抗菌藥物用藥種類和頻次的增加，MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥性不斷增加，其臨床療效也降低[4]。同時(shí)，藥品不良反應(yīng)增加了患兒痛苦。根據(jù)MPP的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，中醫(yī)理論認(rèn)為其屬于“肺炎喘嗽”范疇，常見中醫(yī)證型為痰熱壅肺，瘀血阻絡(luò)貫穿疾病的始終，治以清熱化痰宣肺、化瘀通絡(luò)為主[5]。本研究根據(jù)MPP的中醫(yī)特點(diǎn)，在長期臨床實(shí)踐中總結(jié)出中藥組方宣肺通絡(luò)方，用于小兒MPP的治療效果顯著。本研究以常規(guī)西醫(yī)治療作為對照，探討宣肺通絡(luò)方治療小兒MPP的療效及對炎癥因子、分泌型免疫球蛋白A(sIgA)、人β-防御素2(hBD2)和鈣衛(wèi)蛋白(CAL)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為前瞻性臨床研究，在獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后開展，采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，樣本量估算參照如下公式：n=[(uα+uβ)×σ/δ]2×2，uα、uβ分別為檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05和Ⅱ型錯(cuò)誤概率β=0.01時(shí)的u值，分別為1.96和1.28；σ為標(biāo)準(zhǔn)差，本研究取0.79；δ為允許誤差，經(jīng)查閱文獻(xiàn)取0.58；計(jì)算出本研究治療組和對照組樣本量各39例，考慮15%的脫落率，每組至少所需樣本量為45例。入選研究對象為90例MPP患兒，均于2020年1月至2022年3月在我院兒科病區(qū)接受診治。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[6]中MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南》中肺炎喘嗽中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為痰熱壅肺；年齡3～14歲；病程2～5 d，處于急性期；患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺發(fā)育不全、肺不張和肺結(jié)核等其他肺部疾病者；重度肺炎或病毒、細(xì)菌所致肺炎者；有癲癇或高熱驚厥史者；嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；有機(jī)體重要臟器嚴(yán)重疾病者；過敏體質(zhì)者；依從性差，拒絕服用中藥者。

將患兒完全隨機(jī)分組(隨機(jī)數(shù)字表法)，按照研究設(shè)計(jì)方案分為兩組，每組45例。治療組中，男性患兒26例，女性患兒19例；年齡3～14歲，平均(7.09±2.43)歲；病程2～5 d，平均(3.45±1.09) d；體溫37.6～39.7 ℃，平均(38.32±0.28) ℃；中度咳嗽25例，重度咳嗽20例。對照組中，男性患兒24例，女性患兒21例；年齡3～14歲，平均(7.14±2.38)歲；病程2～5 d，平均(3.29±1.04) d；體溫37.7～39.5 ℃，平均(38.34±0.31) ℃；中度咳嗽27例，重度咳嗽18例。兩組患兒一般資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

(1)對照組患兒采用西醫(yī)常規(guī)治療方法，根據(jù)具體情況予以平喘、退熱的藥物。吸入用布地奈德混懸液(規(guī)格：每支2 mL∶ 1 mg)1 mg加入0.9%氯化鈉溶液4 mL霧化吸入，1日1次；同時(shí)給予鹽酸阿奇霉素注射液(規(guī)格：每支5 mL∶ 0.5 g)靜脈滴注，10 mg/kg，1日1次，連續(xù)應(yīng)用5 d，停2 d，之后予以阿奇霉素干混懸劑(規(guī)格：每袋0.1 g)口服，10 mg/kg，1日1次，連續(xù)應(yīng)用5 d，停2 d。療程為2周。(2)治療組患兒的西醫(yī)治療方案同對照組，并口服中藥宣肺通絡(luò)方。該方由以下藥材組成：金銀花、郁金、連翹、僵蠶、柴胡和葛根各10 g，麻黃、杏仁和甘草各6 g，石膏25 g(先煎)，上述中藥由我院制劑室代煎并真空包裝，每劑煎取藥液400 mL，分2袋真空包裝，每袋200 mL；6歲以下每次服用100 mL，7～10歲每次服用150 mL，11歲以上每次服用200 mL，1日2次，療程為2周。兩組患兒在治療期間如達(dá)到痊愈的標(biāo)準(zhǔn)，則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)中醫(yī)證候評分：本研究觀察的主要中醫(yī)證候包括咳嗽、喘息、唇紺和發(fā)熱，根據(jù)《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南》[7]，上述中醫(yī)證候分為無、輕度、中度及重度，分別計(jì)0、1、2及3分，各項(xiàng)中醫(yī)證候評分相加之和為該患兒中醫(yī)證候積分。(2)肺功能：治療前后對兩組患兒進(jìn)行肺功能檢測，采用HI-801兒童肺功能檢測儀(日本CHEST公司)，記錄呼氣流量峰值(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)，計(jì)算FEV1/FVC。(3)炎癥因子：治療前后抽取患兒上午空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)、人類軟骨糖蛋白39(HCgp-39/YKL-40)和白細(xì)胞介素8(IL-8)水平檢測。NAMPT酶聯(lián)免疫吸附試劑盒購自上海泛柯實(shí)業(yè)有限公司；YKL-40、IL-8試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司，儀器為EL800型全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國Bioek公司)。(4)唾液sIgA、hBD2含量和糞便CAL含量：治療前及治療結(jié)束后3 d內(nèi)收集唾液和糞便標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫法測定唾液sIgA、hBD2和糞便CAL含量，試劑盒購自天津安諾瑞康生物技術(shù)有限公司。(5)不良反應(yīng)：觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南》[7]評價(jià)臨床療效，痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%，MPP相關(guān)癥狀、體征消失，胸部X線檢查顯示陰影消失；顯效：中醫(yī)證候積分減少≥75%但<95%，MPP相關(guān)癥狀、體征明顯改善，胸部X線檢查顯示陰影大部吸收；有效：中醫(yī)證候積分減少≥35%但<75%，MPP相關(guān)癥狀、體征較前緩解，胸部X線檢查顯示陰影部分吸收；無效：中醫(yī)證候積分減少<35%，MPP相關(guān)癥狀、體征無明顯變化，胸部X線檢查顯示陰影幾乎無吸收?？傆行?(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評分

與治療前比較，兩組MPP患兒治療后的咳嗽、喘息、唇紺和發(fā)熱評分均降低(P<0.01)；與對照組比較，治療組患兒治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分均顯著降低(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組MPP患兒治療前后中醫(yī)證候評分比較分)Tab 1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between two groups before and after

2.2 肺功能指標(biāo)

與治療前比較，兩組MPP患兒治療后的FEV1、PEF和FEV1/FVC水平均升高(P<0.01)；與對照組比較，治療組患兒治療后上述指標(biāo)水平均升高(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組MPP患兒治療前后FEV1、PEF和FEV1/FVC比較Tab 2 Comparison of FEV1, PEF and FEV1/FVC between two groups before and after treatment

2.3 炎癥因子

治療后，兩組MPP患兒血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平均較本組治療前降低(P<0.01)；且治療組患兒上述炎癥因子血清含量均低于對照組(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組MPP患兒治療前后血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平比較Tab 3 Comparison of serum levels of NAMPT, YKL-40 and IL-8 between two groups before and after treatment

2.4 唾液sIgA、hBD2和糞便CAL含量

治療后，兩組MPP患兒唾液sIgA含量均較本組治療前升高(P<0.01)，唾液hBD2和糞便CAL含量均較本組治療前降低(P<0.01)；且治療組患兒唾液sIgA含量高于對照組(P<0.01)，唾液hBD2和糞便CAL含量低于對照組(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組MPP患兒治療前后唾液sIgA、hBD2和糞便CAL含量比較Tab 4 Comparison of salivary sIgA, hBD2 and fecal CAL between two groups before and after treatment μg/L)

2.5 臨床療效

治療組患兒的總有效率為95.56%(43/45)，高于對照組的82.22%(37/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒臨床療效比較Tab 5 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.6 不良反應(yīng)

治療組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(3/45)，低于對照組的22.22%(10/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 6 Comparison of adverse drug reaction between two groups

3 討論

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是治療MPP的常用藥物，尤其阿奇霉素的組織滲透性好，能夠在病變肺組織內(nèi)維持較高的血藥濃度，其在炎癥區(qū)域的濃度可達(dá)到健康肺組織的7倍[8]。但近年來隨著抗菌藥物耐藥的增加，單獨(dú)應(yīng)用阿奇霉素治療小兒MPP的臨床效果不理想，且部分患兒用藥后產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。中醫(yī)理論認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩，行氣未充，肺常不足，衛(wèi)外失顧，六淫邪氣侵襲肺衛(wèi)，肺宣發(fā)肅降失司，致肺氣郁閉，郁而化熱，同時(shí)肺失宣降，不能通調(diào)水道、輸布津液，水濕內(nèi)停，聚而成痰，久之痰熱互結(jié)，壅阻于肺，形成痰熱壅肺之證；同時(shí)，痰熱互結(jié)，氣血運(yùn)行不暢，血脈受阻，瘀血內(nèi)生[9-10]。故針對痰熱壅肺型小兒MPP，中醫(yī)治療應(yīng)以宣肺清熱、化瘀通絡(luò)為主。宣肺通絡(luò)方由麻杏石甘湯合銀翹散加入葛根、柴胡、僵蠶和郁金而成，其中麻黃具有辛溫發(fā)散之性，可宣肺平喘，與石膏配伍可傾瀉肺衛(wèi)之熱；杏仁苦溫，可宣肺止咳平喘，配伍麻黃、石膏可增強(qiáng)宣肺功效，以復(fù)肺宣發(fā)肅降之功；金銀花、連翹可辛涼解表、清熱解毒，以防化熱傳變，配伍柴胡、葛根可舒暢氣機(jī)，外透郁熱，以清除少陽、陽明之邪熱；郁金可活血化瘀，僵蠶可熄風(fēng)化痰通絡(luò)，兩藥配伍旨在化瘀通絡(luò)；甘草可緩急和中，調(diào)和諸藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，思維縝密，既可宣肺透邪，又可化瘀通絡(luò)，有效清除壅阻于肺衛(wèi)之痰熱。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后治療組患兒的中醫(yī)證候評分、肺功能指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，治療總有效率也較對照組明顯提高，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。鑒于治療組患兒確切的臨床療效，本研究對于兩組患兒治療期間如果達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)，則停止用藥，納入痊愈例數(shù)。盡管宣肺通絡(luò)方不能完全殺滅MP，但在中醫(yī)整體觀念的指導(dǎo)下，該方可能從MPP發(fā)病機(jī)制方面對患兒身體進(jìn)行有益的調(diào)整，聯(lián)合阿奇霉素可有效緩解癥狀，改善肺功能，提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)參與了MPP的發(fā)生、發(fā)展[11-12]。NAMPT是多功能細(xì)胞因子，可影響機(jī)體的能量代謝，參與各器官、系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程[13]。NAMPT可抑制中性粒細(xì)胞凋亡，對肺泡-血管內(nèi)皮屏障具有明顯的破壞作用，并可增加腫瘤壞死因子α、IL-8的分泌，促進(jìn)肺部炎癥的發(fā)生和發(fā)展[14]。YKL-40為分泌型糖蛋白，在肝纖維化、化膿性腦膜炎和哮喘等多種炎癥性疾病的發(fā)生中具有重要作用，并可參與MPP患兒的氣道損傷，對肺功能產(chǎn)生影響[15-16]。IL-8主要由巨噬細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞聚集，趨化和激活中性粒細(xì)胞，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥、感染等組織損傷[17]。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，治療組患兒血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平降低情況更為明顯，表明宣肺通絡(luò)方用于MPP的治療有利于抑制NAMPT、YKL-40和IL-8的高表達(dá)，提高抗炎效果。

sIgA是分布于人體黏膜表面的黏膜免疫抗體，是人類消化、呼吸系統(tǒng)抵御病原菌入侵的第一道防線[18]。hBD2為小分子多肽，具有多種生理功能，可通過參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，殺死病原微生物，緩解炎癥反應(yīng)[19]。CAL是含鈣的小分子蛋白，位于中性粒細(xì)胞中，具有殺滅病原微生物、抗炎等作用，可反映局部的炎癥程度[20]。MP感染小兒呼吸道上皮，呼吸道黏膜產(chǎn)生免疫應(yīng)答，sIgA分泌增加；呼吸道的炎癥反應(yīng)刺激機(jī)體產(chǎn)生hBD2以殺傷入侵的病原微生物，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。呼吸道炎癥還可間接刺激腸黏膜，引起腸黏膜炎癥，大量中性粒細(xì)胞聚集于腸黏膜，CAL釋放進(jìn)入腸道增多。本研究結(jié)果顯示，治療組患兒治療后唾液sIgA含量高于對照組，唾液hBD2、糞CAL含量低于對照組，表明宣肺通絡(luò)方有利于提高患兒氣道免疫功能，這也可能是抑制炎癥因子表達(dá)、改善氣道炎癥的重要機(jī)制。

綜上所述，宣肺通絡(luò)方可降低MPP患兒的中醫(yī)證候評分，改善肺功能，提高氣道免疫功能，抑制炎癥因子表達(dá)，減少唾液內(nèi)hBD2、糞CAL含量，治療效果顯著，不良反應(yīng)少，有臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究所應(yīng)用中藥湯劑的特殊口感可能會對患兒的依從性產(chǎn)生一定影響，進(jìn)一步的研究中可根據(jù)小兒的特點(diǎn)，考慮在劑型、口感方面進(jìn)行改進(jìn)，提高患兒的依從性。