FESS術(shù)后口服香菊膠囊聯(lián)合布地奈德噴鼻治療慢性鼻竇炎伴有鼻息肉的療效及對(duì)患者血清IL-2、IL-6和CRP水平的影響Δ

劉 寧，張金莊，殷 璞，王江宇，賈云芬，丁元吉(.河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，河北 定州 07000； .定州市人民醫(yī)院手術(shù)室，河北 定州 07000； .河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院手術(shù)室，河北 定州 07000)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是以鼻竇黏膜慢性炎癥為主要病理學(xué)改變的耳鼻咽喉頭頸外科常見(jiàn)病。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，CRS在我國(guó)人群中的平均患病率約為8.0%[1]。長(zhǎng)期持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕等癥狀對(duì)患者工作和生活等各方面都造成了嚴(yán)重的影響。CRS伴有鼻息肉(CRSwNP)是CRS的常見(jiàn)臨床分型，功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)(FESS)是目前臨床治療CRSwNP最經(jīng)典的手術(shù)方法。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ESS可明顯改善CRSwNP患者的臨床癥狀，但復(fù)發(fā)率高[2]。因?yàn)镕ESS只是為鼻竇黏膜炎癥的恢復(fù)創(chuàng)造了條件，并未改變鼻竇黏膜的炎癥本質(zhì)。相關(guān)報(bào)道顯示，白細(xì)胞介素(IL)2、IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)等多種促炎因子參與了CRSwNP的發(fā)生發(fā)展[3-4]。因此，F(xiàn)ESS術(shù)后持續(xù)的綜合藥物治療對(duì)控制病情和預(yù)防復(fù)發(fā)意義重大。布地奈德鼻噴霧劑是治療CRS的一線首選藥物，具有良好的安全性和耐受性[5]。但有研究結(jié)果表明，CRSwNP患者術(shù)后應(yīng)用布地奈德噴鼻治療雖能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但在促進(jìn)CRSwNP患者術(shù)后鼻竇黏膜形態(tài)與功能的恢復(fù)及降低復(fù)發(fā)率方面仍有較大提升空間[6]。

研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥作為單一療法或輔助治療對(duì)CRSwNP手術(shù)患者均有效[7-8]。香菊膠囊是抗鼻炎類中成藥，有疏風(fēng)清熱、宣肺通竅之效，主治急慢性鼻竇炎、鼻炎等。香菊膠囊具有提高機(jī)體免疫功能、鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏、抗病原微生物感染和抗炎等作用[9]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果證實(shí)，香菊膠囊作為鼻竇炎的輔助治療手段，能有效提高臨床療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]。但FESS術(shù)后在布地奈德基礎(chǔ)上引入香菊膠囊輔助治療的針對(duì)性研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)收治的接受FESS的CRSwNP患者術(shù)后采用香菊膠囊與布地奈德聯(lián)合治療，觀察該治療方案的臨床療效及其對(duì)患者血清IL-2、IL-6和CRP水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2019年3月至2020年3月我院收治的行FESS治療的CRSwNP患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足CRSwNP診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；(2)年齡為18～65歲，性別不限；(3)無(wú)糖皮質(zhì)激素及香菊膠囊使用禁忌證；(4)自愿簽訂知情同意書(shū)；(5)滿足手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前近6個(gè)月內(nèi)有感染性疾病史者；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)既往有鼻部手術(shù)史者；(4)伴有基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、高血壓等)者；(5)既往有自身免疫性疾病史者；(6)合并重要臟器功能不全者；(7)確診為后鼻孔息肉、鼻腔鼻竇惡性腫瘤、真菌性鼻竇炎等其他疾患者。按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為觀察組和對(duì)照組。兩組患者基線資料相似，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意(倫理號(hào)：2020048)。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

所有納入對(duì)象均擇期行FESS治療，具體包括：(1)在表面麻醉及浸潤(rùn)麻醉下，采用Messerklinger術(shù)式解除鼻腔阻塞；(2)術(shù)中盡可能減少對(duì)正常鼻竇黏膜的撕扯，盡可能保留正常鼻竇黏膜；(3)手術(shù)結(jié)束時(shí)，用凡士林紗條填塞術(shù)腔，并于術(shù)后48 h取出；(4)術(shù)后處理，常規(guī)抗感染、0.9%氯化鈉注射液沖洗鼻腔和術(shù)腔護(hù)理；(5)手術(shù)操作均由同一組配合熟練的醫(yī)護(hù)人員完成。

術(shù)后，觀察組患者口服香菊膠囊(規(guī)格：每粒裝0.3 g)，1次3粒，1日3次；并給予布地奈德鼻噴霧劑(規(guī)格：每噴含布地奈德64 μg，藥液濃度為1.28 mg/mL)噴鼻治療，每次均于鼻腔沖洗后開(kāi)始噴鼻治療，每側(cè)鼻腔1次64 μg，1日2次，療程12周。對(duì)照組患者術(shù)后單用布地奈德鼻噴霧劑噴鼻治療，用法用量及療程同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)[12]：用于評(píng)估患者臨床癥狀(鼻塞、頭面部脹痛、黏性或黏膿性鼻涕和嗅覺(jué)減退或喪失)的嚴(yán)重程度，VAS評(píng)分范圍為0～10分，得分越高則癥狀越嚴(yán)重；分別于術(shù)前及術(shù)后4、8及12周對(duì)所有受試者以上癥狀各評(píng)價(jià)1次，每例受試者的主觀癥狀VAS評(píng)分為其各項(xiàng)癥狀VAS評(píng)分之和的均值。(2)鼻內(nèi)鏡檢查L(zhǎng)und-Kennedy評(píng)分表[13]：用于客觀評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度，該評(píng)分系統(tǒng)涉及息肉、鼻漏、水腫、瘢痕和結(jié)痂5個(gè)特征，Lund-Kennedy評(píng)分范圍為0～20分，分值越高則病情越嚴(yán)重；分別于術(shù)前及術(shù)后4、8及12周對(duì)每例受試者各評(píng)估1次。(3)血清IL-2、IL-6和CRP水平：采集患者空腹肘靜脈血5 mL，分離血清后凍存于-20 ℃冰箱中待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購(gòu)自廈門(mén)慧嘉生物科技有限公司)測(cè)定血清IL-2和IL-6含量，采用免疫比濁法(試劑盒購(gòu)自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)血清CRP濃度，操作均按說(shuō)明書(shū)；分別于術(shù)前，術(shù)后3、7和15 d對(duì)所有患者各檢測(cè)1次。(4)記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)術(shù)后1年對(duì)受試者以門(mén)診方式進(jìn)行追蹤隨訪，詢問(wèn)其癥狀，并行鼻內(nèi)鏡檢查，統(tǒng)計(jì)兩組患者的復(fù)發(fā)情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療12周后評(píng)價(jià)兩組患者的療效。參照2020年歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見(jiàn)書(shū)中提出的療效評(píng)定方法，將療效分為3個(gè)等級(jí)，即完全控制、部分控制和未控制[14]。(1)在過(guò)去1個(gè)月中，無(wú)鼻塞或不造成困擾(即鼻塞VAS評(píng)分≤5分)；幾乎沒(méi)有鼻漏/鼻后滴漏，或有黏液分泌(即流涕VAS評(píng)分≤5分)；無(wú)面部疼痛或緊迫感，或不造成困擾(即面部疼痛或緊迫感VAS評(píng)分≤5分)；嗅覺(jué)正?；蜉p度下降(即嗅覺(jué)減退VAS評(píng)分≤5分)；沒(méi)有睡眠不寧或疲乏(即睡眠障礙VAS評(píng)分≤5分)；鼻內(nèi)鏡檢查顯示黏膜健康或基本健康；不需要補(bǔ)救治療。同時(shí)具備以上所有情況為完全控制。(2)①1周的大部分時(shí)間均有鼻塞表現(xiàn)(即鼻塞VAS評(píng)分>5分)；②1周的大部分時(shí)間有黏膿涕(即流涕VAS評(píng)分>5分)；③1周的大部分時(shí)間有面部疼痛或緊迫感(即面部疼痛或緊迫感VAS評(píng)分>5分)；④嗅覺(jué)明顯下降(即嗅覺(jué)減退VAS評(píng)分>5分)；⑤有睡眠不寧或疲乏(即睡眠障礙VAS評(píng)分>5分)；⑥鼻內(nèi)鏡檢查顯示黏膜炎癥(即黏膜表現(xiàn)為黏膿性分泌物、息肉及炎癥狀態(tài))；⑦需要1個(gè)療程的補(bǔ)救治療。具備以上≥1項(xiàng)且<3項(xiàng)為部分控制。(3)①—⑥項(xiàng)同部分控制；⑦以上癥狀經(jīng)過(guò)補(bǔ)救治療后仍持續(xù)存在。具備以上≥3項(xiàng)為未控制。總有效率=(完全控制病例數(shù)+部分控制病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率較對(duì)照組顯著升高[95.6%(43/45)vs. 82.2%(37/45)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.050，P=0.044)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者主觀癥狀VAS評(píng)分比較

兩組患者術(shù)后各觀察點(diǎn)主觀癥狀VAS評(píng)分均顯著低于術(shù)前(P<0.05)，且觀察組患者降低更顯著(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后主觀癥狀VAS評(píng)分比較分)Tab 3 Comparison of subjective symptom VAS scores between two groups points)

2.3 兩組患者鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分比較

與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后各觀察點(diǎn)鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者降低更顯著(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分比較分)Tab 4 Comparison of nasal endoscopic Lund Kennedy scores between two groups before and after surgery

2.4 兩組患者血清IL-2、IL-6和CRP水平比較

術(shù)后3 d，兩組患者血清IL-2、IL-6和CRP水平均顯著高于術(shù)前(P<0.05)；與術(shù)后3 d比較，兩組患者術(shù)后7、15 d各項(xiàng)炎癥指標(biāo)血清濃度均顯著降低(P<0.05)；觀察組患者術(shù)后3、7和15 d的血清IL-2、IL-6和CRP水平顯著低于對(duì)照組同期(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后血清IL-2、IL-6和CRP水平比較Tab 5 The comparison of serum IL-2, IL-6 and CRP levels between two groups

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和復(fù)發(fā)情況比較

治療期間，兩組患者均未見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。所有患者均獲隨訪，術(shù)后1年，觀察組患者的復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著降低[8.9%(4/45)vs.26.7%(12/45)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.865，P=0.027)。

3 討論

CRS是病因?qū)W及病理生理機(jī)制復(fù)雜的高度異質(zhì)性疾病，CRSwNP作為其常見(jiàn)的臨床分型，具有難治性、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，因此，如何“提高CRSwNP療效、減少CRSwNP復(fù)發(fā)”是當(dāng)前鼻科領(lǐng)域研究的重要方向。FESS是CRSwNP外科治療的首選方法，其以盡可能保護(hù)鼻腔鼻竇的正常結(jié)構(gòu)和功能為前提，以完全修正鼻腔異常結(jié)構(gòu)、徹底清除鼻腔鼻竇不可逆病變、重建鼻腔鼻竇通氣引流為目的[15]。然而，F(xiàn)ESS并未從根本上解決CRSwNP患者鼻竇黏膜的炎癥本質(zhì)，故而術(shù)后易復(fù)發(fā)。FESS只是CRSwNP整體治療中的一部分，術(shù)后規(guī)范、合理、有效的綜合藥物治療至關(guān)重要。研究結(jié)果證實(shí)，術(shù)后局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期持續(xù)治療對(duì)預(yù)防CRSwNP患者術(shù)后復(fù)發(fā)有重要作用[16]。布地奈德鼻噴霧劑具有顯著的抗水腫、抗炎和免疫抑制作用，是治療CRS的常用鼻用糖皮質(zhì)激素。研究結(jié)果表明，在FESS術(shù)后使用布地奈德噴鼻治療可能通過(guò)改善CRSwNP患者鼻腔內(nèi)炎癥反應(yīng)來(lái)緩解臨床癥狀，并有助于改善鼻黏膜結(jié)構(gòu)和嗅覺(jué)功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全可靠[17]。但筆者查閱相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，盡管FESS術(shù)后應(yīng)用鼻用糖皮質(zhì)激素(以布地奈德鼻噴霧劑為代表)對(duì)CRSwNP手術(shù)患者有一定的保護(hù)作用，但復(fù)發(fā)率仍較高(1年復(fù)發(fā)率高達(dá)28.6%～31.3%)[18-19]。故筆者認(rèn)為FESS術(shù)后治療方案尚有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。

中醫(yī)將CRSwNP歸為“鼻淵”(始見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》之《素問(wèn)·氣厥證》)的范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病主要是由風(fēng)熱邪毒，襲肺犯鼻，或風(fēng)寒侵襲，郁而化熱，壅遏肺經(jīng)，同時(shí)兼以表虛不固所致。故其治法應(yīng)以疏風(fēng)清熱、芳香通竅為主。香菊膠囊為純中藥制劑，主要是由9味中藥(包括黃芪、辛夷、野菊花和防風(fēng)等)經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成的鼻科常用藥，有辛散祛風(fēng)、清熱通竅、消腫止痛和解毒固表之功，這與CRSwNP的中醫(yī)核心病機(jī)之要點(diǎn)相符。Zhao等[20]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖作為中藥材黃芪的重要生物活性成分，可能通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖與遷移、上調(diào)相關(guān)生長(zhǎng)因子(如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等)表達(dá)、下調(diào)信號(hào)通路調(diào)控蛋白核因子κB p65表達(dá)等途徑，來(lái)促進(jìn)創(chuàng)面愈合。另外，有研究結(jié)果表明，CRS患者采用香菊膠囊輔助治療的療效肯定，能明顯減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制鼻黏膜組織重塑，且安全性好[21]。劉峘等[22]的研究結(jié)果認(rèn)為，CRS患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合香菊膠囊治療比單用常規(guī)治療更具經(jīng)濟(jì)性。據(jù)此筆者推測(cè)，香菊膠囊可能是CRSwNP患者FESS術(shù)后綜合藥物治療中一種潛在的安全有效且經(jīng)濟(jì)的輔助手段。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ESS術(shù)后采用布地奈德噴鼻治療及加服香菊膠囊的聯(lián)合治療均可有效緩解CRSwNP患者的主觀癥狀，控制病情，但聯(lián)合應(yīng)用香菊膠囊的改善效果更顯著，整體療效更佳；且加服香菊膠囊輔助治療并未增加CRSwNP患者藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。提示加服香菊膠囊聯(lián)合布地奈德噴鼻是CRSwNP患者FESS術(shù)后綜合藥物治療的安全有效方案之一。此外，本研究1年隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者的復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著降低(8.9%vs. 26.7%)；提示CRSwNP患者在FESS術(shù)后布地奈德噴鼻治療基礎(chǔ)上加服香菊膠囊能有效減少?gòu)?fù)發(fā)。

IL-2作為輔助性T細(xì)胞(Th)1類促炎因子，能誘導(dǎo)活化T細(xì)胞增殖與分化、促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)分化及抗體分泌、刺激自然殺傷細(xì)胞生長(zhǎng)并增強(qiáng)其殺傷功能和增強(qiáng)Th2免疫反應(yīng)，從而參與CRSwNP患者鼻竇黏膜的免疫炎癥損傷。IL-6是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和免疫反應(yīng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞因子，對(duì)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化均有調(diào)節(jié)作用，包括：刺激初始T細(xì)胞向Th1、Th17細(xì)胞分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、生長(zhǎng)和分化，促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞增殖分化，促使肥大細(xì)胞分化和增殖等；IL-6則可能通過(guò)以上免疫調(diào)節(jié)作用，使CRSwNP患者鼻竇黏膜炎癥狀態(tài)持續(xù)存在并加重。CRP主要是由肝細(xì)胞在促炎因子IL-6刺激下分泌的一種急性時(shí)相蛋白，其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的致炎作用，同時(shí)血清CRP含量能敏感且客觀地反映CRSwNP患者機(jī)體感染、炎癥及組織損傷狀況。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3 d的血清IL-2、IL-6和CRP水平均較術(shù)前顯著升高，提示FESS的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)可在一定程度上促進(jìn)CRSwNP患者體內(nèi)鼻竇黏膜炎癥相關(guān)致炎因子表達(dá)，從而不利于術(shù)后鼻腔黏膜修復(fù)。但隨著術(shù)后規(guī)范、有效的處理，兩組患者血清IL-2、IL-6和CRP的表達(dá)水平逐漸降低，且觀察組患者的良性調(diào)控作用更顯著。究其原因，可能與香菊膠囊及其活性成分具備的抗炎、提高免疫功能等藥理作用密切相關(guān)。劉小敏等[23]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪中的毛蕊異黃酮、黃芪甲苷等活性成分可能通過(guò)抑制IL-6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子表達(dá)，以及調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡等途徑，減少促炎因子的產(chǎn)生、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而能有效減輕鼻黏膜炎癥癥狀，達(dá)到防治鼻炎的目的。此外，有研究結(jié)果指出，辛夷中揮發(fā)油成分對(duì)IL-6、IL-1β等炎癥因子具有強(qiáng)效抑制作用，并可提高糖皮質(zhì)激素的敏感性，辛夷是中醫(yī)治療鼻部炎癥的傳統(tǒng)要藥[24]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者合理推測(cè)“術(shù)后進(jìn)一步下調(diào)血清中促鼻竇黏膜炎癥相關(guān)因子IL-2、IL-6、CRP的表達(dá)水平”可能是本研究觀察組患者在FESS術(shù)后布地奈德噴鼻治療基礎(chǔ)上加服香菊膠囊治療CRSwNP實(shí)現(xiàn)增效的重要原因之一。

綜上所述，CRSwNP患者在FESS術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用香菊膠囊與布地奈德治療的療效確切，能明顯減輕患者主觀癥狀，控制病情，并進(jìn)一步下調(diào)血清IL-2、IL-6和CRP的表達(dá)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且安全可靠。但本研究結(jié)論尚需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。