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    奧希替尼后線治療EGFR T790M陽性非小細(xì)胞肺癌患者的經(jīng)濟(jì)性與療效的回顧性研究Δ

    2023-03-21 09:25:26何婷婷王玉波中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科重慶400042
    關(guān)鍵詞:奧希替尼耐藥費(fèi)用

    何婷婷,王玉波,付 明(中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 400042)

    肺癌是我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率居首位的疾病[1-2]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)改變了EGFR陽性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療格局[3]。奧希替尼可選擇性抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變,在延長無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)、降低不良反應(yīng)方面優(yōu)于化療。本研究將真實(shí)世界中奧希替尼后線治療EGFR T790M陽性NSCLC患者的療效及日均醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行回顧性分析,為奧希替尼的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    納入2014—2020年我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的339例經(jīng)第1代EGFR-TKI治療進(jìn)展的NSCLC患者。研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)(批號:2022第5號)。納入標(biāo)準(zhǔn):不可手術(shù)的局部晚期及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者;第1代EGFR-TKI治療后進(jìn)展;預(yù)期壽命超過3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):拒絕參加本研究者。根據(jù)治療方案分為三組,即奧希替尼組131例、化療組84例和其他治療組(繼續(xù)接受第1代EGFR-TKI治療、對癥治療及服用中藥等)124例。所有病例資料均可在我院HIS系統(tǒng)中查詢。三組患者在性別、病理、分期及吸煙史方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 三組患者臨床基本特征(例)Tab 1 Basic clinical characteristics of three groups (cases)

    1.2 方法

    奧希替尼組患者接受甲磺酸奧希替尼片(規(guī)格:80 mg)治療,1日80 mg,1日1次,口服?;熃M患者按照常規(guī)化療方案,根據(jù)患者體表面積計(jì)算給藥劑量,紫杉醇的單藥治療用量為135~175 mg/m2,聯(lián)合治療用藥135~300 mg/m2,靜脈滴注,每3~4周1次;培美曲塞500 mg/m2,靜脈滴注,每3周1次;多西他賽75 mg/m2,靜脈滴注,每3周1次;順鉑75~120 mg/m2,靜脈滴注,每3~6周1次。其他治療組患者繼續(xù)第1代EGFR-TKI治療,即吉非替尼250 mg,1日1次,口服;埃克替尼125 mg,1日3次,口服;厄洛替尼150 mg,1日1次,口服。服用奧希替尼、第1代EGFR-TKI及接受化療的患者均每1~2個月進(jìn)行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查,評估是否進(jìn)展。

    奧希替尼組和化療組患者治療至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng),且在治療期間未接受其他抗腫瘤治療。其他治療組患者繼續(xù)接受第1代EGFR-TKI治療直至腫瘤爆發(fā)式進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng),對癥治療和服用中藥直至患者死亡。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 組織活檢和血漿活檢:(1)組織的獲取,采用經(jīng)支氣管鏡活檢、經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)下針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)、經(jīng)皮肺穿刺活檢,從多個角度取得腫瘤組織進(jìn)行病理確認(rèn),使其腫瘤細(xì)胞含量>10%。(2)血漿的獲取,抽取外周血10~20 mL儲存于含有乙二胺四乙酸的采血管中,離心后使用5 μL移液槍避開白細(xì)胞取上層血漿3~4 mL,提取30~50 ng的ctDNA。

    1.3.2 基因檢測:選擇具有CLIA認(rèn)證的ctDNA和腫瘤組織下一代測序(NGS)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室。將樣本放在168個與肺癌發(fā)病機(jī)制及靶向治療密切相關(guān)的基因面板中分析,利用探針雜交和高通量測序法檢測。

    1.3.3 日均醫(yī)療費(fèi)用評估:日均醫(yī)療費(fèi)用包括EGFR T790M基因檢測費(fèi)用和二次活檢費(fèi)用、影像學(xué)檢查費(fèi)用(CT、平掃及磁共振成像等)和實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用(血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測等)、嚴(yán)重不良事件住院費(fèi)用及對癥支持治療費(fèi)用。以上費(fèi)用均按自費(fèi)計(jì)算。

    1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1[4]進(jìn)行療效評價,主要觀察指標(biāo)為PFS和OS。PFS定義為藥物開始服用時間到疾病進(jìn)展(目標(biāo)病灶較整個研究過程中所有測量直徑之和的最小值增加至少20%,且直徑和的絕對值增加至少5 mm;或出現(xiàn)1個或多個新病灶)時間;OS定義為疾病診斷時間到患者死亡或最后1次隨訪的時間。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行臨床基本特征和日均維護(hù)費(fèi)用分析,采用Graphpad軟件分析生存功能,采用Log-rank檢驗(yàn)確定各組間生存曲線的差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 二次活檢率

    2014—2020年,二次活檢率穩(wěn)步升高,其增長有3個明顯時間點(diǎn),分別為2015年我科參與奧希替尼臨床試驗(yàn)、2017年奧希替尼在我國上市和2019年奧希替尼進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,見圖1。三組二次活檢的患者數(shù),奧希替尼組為131例,化療組為45例,其他治療組為41例,奧希替尼組與化療組和其他治療組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。

    圖1 歷年二次活檢率比較Fig 1 Comparison of secondary biopsy rates over the years

    2.2 臨床療效

    奧希替尼使用率逐年升高,2020年因新型冠狀病毒疫情的影響略有降低,見圖2。奧希替尼組患者的PFS明顯長于化療組(11.4個月vs. 4.0個月,P<0.000 1);奧希替尼組患者的OS長于化療組、其他治療組(36.60個月vs. 25.95個月vs. 16.83個月,P<0.000 1),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖3—4。

    圖2 奧希替尼使用率(%)Fig 2 Usage rate of osimertinib (%)

    圖3 奧希替尼組和化療組患者的PFS比較Fig 3 Comparison of PFS between osimertinib group and chemotherapy group

    圖4 三組患者的OS比較Fig 4 Comparison of OS among three groups

    2.3 不良反應(yīng)

    根據(jù)美國國立癌癥研究所通用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE4.0)的分級標(biāo)準(zhǔn)評價其不良反應(yīng)。奧希替尼組和化療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率見表2。奧希替尼組患者的常見不良反應(yīng)可耐受,且為臨床可控的1級或2級水平,3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

    表2 奧希替尼組和化療組患者不良反應(yīng)匯總表[例(%)]Tab 2 Summary table of adverse drug reactions in osimertinib group and chemotherapy group [cases (%)]

    2.4 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值

    使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)判斷奧希替尼組與化療組患者的日均醫(yī)療費(fèi)用是否有差異。根據(jù)直方圖判斷兩組患者費(fèi)用分布的形狀不一致。奧希替尼組費(fèi)用的平均秩次為80.86元,化療組費(fèi)用的平均秩次為150.32元,兩組日均醫(yī)療費(fèi)用的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1 947.000,P<0.000 1)。

    3 討論

    既往研究結(jié)果顯示,第1代EGFR-TKI最常見的耐藥機(jī)制為EGFR T790M突變[5]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南建議,對所有第1代EGFR-TKI治療進(jìn)展的患者進(jìn)行T790M突變檢測[6]。AURA 3試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),奧希替尼可作為EGFR T790M陽性NSCLC患者后線標(biāo)準(zhǔn)治療[7-8]。本研究中觀察到奧希替尼后線治療EGFR T790M陽性NSCLC患者的PFS和OS分別為11.4、36.6個月,且3級及以上不良反應(yīng)較少,日均醫(yī)療費(fèi)用低,奧希替尼展現(xiàn)出良好的療效和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。FLAURA試驗(yàn)奠定了奧希替尼在EGFR陽性NSCLC患者中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位,特別是OS的延長為患者帶來了生存獲益[9]。但在發(fā)展中國家,不少患者因經(jīng)濟(jì)原因一線選擇第1代EGFR-TKI。對于延長NSCLC患者總體PFS,目前尚無研究結(jié)果證實(shí)第1代+第3代EGFR-TKI或第3代EGFR-TKI治療方案誰更勝一籌,如何篩選特定的患者群體值得進(jìn)一步探索。

    耐藥是EGFR-TKI不可避免的結(jié)局,通過對耐藥患者進(jìn)行二次活檢,結(jié)合基因檢測尋找耐藥機(jī)制[10-12]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南建議,晚期非鱗狀NSCLC患者常規(guī)進(jìn)行NGS檢測[13]。NGS允許在相對較短的時間內(nèi)檢測多個基因和融合變異類型,適用于組織及血液等多種類型的樣本檢測,具有樣本限制小、靈敏度高和通量大等優(yōu)點(diǎn)[14]。在NSCLC患者的全程管理中將NGS與二次活檢相結(jié)合,有助于確定耐藥機(jī)制,為耐藥后治療提供指導(dǎo)。

    我國晚期肺癌的高比例發(fā)病率和高負(fù)擔(dān),成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[15-16]。隨著靶向治療的不斷深入,NSCLC患者的預(yù)后實(shí)現(xiàn)了突破性的改善。本研究綜合比較了奧希替尼與化療的療效、生存結(jié)局、日均醫(yī)療費(fèi)用,發(fā)現(xiàn)奧希替尼在T790M陽性NSCLC患者后線治療中可能是一種高效、低毒且具有成本效益的選擇。

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