嬰兒腸道菌群影響因素研究進(jìn)展

劉驥 林瓊

（1. 蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院 蘇州 215031；2. 江南大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科 無錫 214023）

腸道菌群是指定植于腸道內(nèi)，對機(jī)體生長發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)及抗感染等方面起重要作用的一類微生物總稱。許多因素影響嬰兒腸道菌群。雙歧桿菌在出生后第2天就出現(xiàn)在母乳喂養(yǎng)的新生兒腸道菌群中，到第2周，它們成為胃腸道中的主要細(xì)菌屬。雙歧桿菌的優(yōu)勢會(huì)一直持續(xù)到固體食物被引入到飲食中，直到嬰兒斷奶為止[1]。健康人乳中富含多種微生物，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、葡萄球菌等常見菌屬，通過母乳喂養(yǎng)垂直傳遞給嬰兒，直接促進(jìn)嬰兒腸道菌群的定植及建立[2]。除喂養(yǎng)方式外，分娩方式、飲食組成、抗生素使用、孕期母親健康（如產(chǎn)前是否暴露于抗生素或毒素）、固體食物攝入、遺傳基因及環(huán)境因素等[3-4]也可通過不同機(jī)制影響嬰兒腸道菌群的建立。現(xiàn)就國內(nèi)外嬰兒腸道菌群影響因素研究進(jìn)行綜述，為維持嬰兒腸道菌群穩(wěn)態(tài)提供新的思路。

1 嬰兒腸道菌群概述

健康人群腸道中有500余種微生物，數(shù)量約100萬億個(gè)，是機(jī)體真核細(xì)胞數(shù)的10倍以上，在機(jī)體持續(xù)的生理演替中始終處于相對平衡的狀態(tài)。越來越多的證據(jù)表明，生命早期暴露于共生細(xì)菌對免疫系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要[5]，破壞這種共生關(guān)系易致腸道炎癥等的情況發(fā)生。嬰兒腸道菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)壞死性結(jié)腸炎、炎癥性腸病等，并增加其成長過程中發(fā)生肥胖、過敏、糖尿病及自身免疫性疾病的概率。

隨著嬰兒的生長發(fā)育，腸道菌群呈動(dòng)態(tài)變化。在新生兒腸道菌群以低豐度特征存在的腸道菌群，主要有放線菌門、變形菌門。隨著嬰兒生長發(fā)育，腸道菌群逐漸復(fù)雜，擬桿菌門、厚壁菌門的菌種也隨之增多[6]，3歲時(shí)腸道菌群基本趨于穩(wěn)定。正常情況下，腸道菌群在嬰兒物質(zhì)代謝、營養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)和防御病原體等方面起著重要的作用。

2 嬰兒腸道菌群的影響因素

2.1 產(chǎn)前應(yīng)激對嬰兒腸道菌群的影響

嬰兒微生物群的變化可能是產(chǎn)前應(yīng)激增加發(fā)育可塑性的一個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制[7]。產(chǎn)前應(yīng)激能夠使含有致病菌的菌群含量相對增多，乳酸菌相對降低，增加機(jī)體的易感性。產(chǎn)前應(yīng)激與胃腸道疾病、過敏均相關(guān)。有抑郁癥狀的孕婦所生的嬰兒，其糞便中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）的濃度較低[8]。而母親在懷孕期間承受較大壓力的嬰兒則更有可能患腸道菌群失調(diào)癥[9]。

2.2 母嬰傳遞對嬰兒腸道菌群的影響

母親體內(nèi)微生物群組成的改變可能會(huì)轉(zhuǎn)移到嬰兒體內(nèi)。母親體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)越高，擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和葡萄球菌的濃度也越高，而雙歧桿菌的濃度則越低。反過來，這些微生物可以通過腸道內(nèi)的信號通路影響宿主的新陳代謝，影響脂肪存儲(chǔ)中的能量沉積，從而增加了嬰兒肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 環(huán)境對嬰兒腸道菌群的影響

不同出生環(huán)境和家庭環(huán)境均可致嬰兒腸道菌群差異。在家分娩和醫(yī)院分娩嬰兒的腸道微生物定植不同。隨著嬰兒的成長，腸道菌群從最初主要受喂養(yǎng)方式、分娩方式的影響逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)境因素的影響。嬰兒出生的家庭環(huán)境會(huì)影響微生物發(fā)育，比如家中有寵物和無寵物的嬰兒腸道菌群不同。一般來說，接觸寵物和羅伊乳桿菌亞群定植之間存在負(fù)相關(guān)。在產(chǎn)前飼養(yǎng)寵物可以減少鏈球菌的定植，從而降低兒童代謝和特應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。家中是否有年長的兄弟姐妹影響嬰兒腸道菌群的定植發(fā)育，母親的不同孕次對嬰兒腸道菌群的不同分布也有影響[10]。兄弟姐妹之間腸道菌群的差異，及對于菌群失調(diào)的影響可作為今后研究的方向。

2.4 分娩方式對嬰兒腸道菌群的影響

不同分娩方式對于嬰兒腸道菌群的多樣性影響。在陰道分娩期間，嬰兒暴露于各種母體微生物，其中特定的糞便微生物定植于嬰兒的腸道。剖宮產(chǎn)可避免嬰兒與母體微生物的接觸，腸道微生物從母體到嬰兒的垂直傳播大大降低，且有醫(yī)院中環(huán)境病原體定植于嬰兒腸道的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2.5 喂養(yǎng)方式對嬰兒腸道菌群的影響

母乳是促進(jìn)嬰兒健康生長發(fā)育的最佳天然食物，除為嬰兒提供理想、均衡的營養(yǎng)外，其所含的眾多生物活性成分，如免疫球蛋白、細(xì)胞因子、低聚糖等對促進(jìn)嬰兒未成熟的消化及免疫系統(tǒng)的發(fā)育具有不可替代的作用[5]。母乳中含200余種母乳低聚糖（human milk oligosaccharides, HMOs），是母乳功能性成分的重要組成部分。HMOs在腸道中不能被消化吸收，但有利于嬰兒腸道微環(huán)境的形成和穩(wěn)定，而穩(wěn)定、健康的腸道內(nèi)環(huán)境有助于促進(jìn)嬰兒的體格生長發(fā)育、構(gòu)建完善的免疫系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等。WHO倡議母乳喂養(yǎng)至嬰兒出生后6個(gè)月，因?yàn)槟溉榫哂幸嫔?yīng)，可以改善嬰兒腸道微生物[8]。

2.6 抗生素對嬰兒腸道菌群的影響

研究表明抗生素應(yīng)用后嬰兒腸道雙歧桿菌和葡萄球菌定植減少，延緩了腸道微生物群的生長和發(fā)育，破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。曾經(jīng)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)抗生素的使用抑制了梭狀桿菌的定植[12-13]。

2.7 病理因素對嬰兒腸道菌群的影響

腸道微生態(tài)群和各種腸道細(xì)胞都參與Toll樣受體（Toll-like receptors, TLRs）的表達(dá)。TLRs是識別受體，能使腸道區(qū)分致病菌和共生細(xì)菌。這類模式識別受體識別那些越過黏膜屏障的病原體，會(huì)觸發(fā)一系列抵抗病原體反應(yīng)，而這些反應(yīng)主要通過黏膜表面腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞這3種免疫細(xì)胞完成。腸道的菌群和腸道的黏膜屏障具有相互作用，腸道菌群的免疫功能對黏膜屏障起防御作用，黏膜屏障的受損則會(huì)引起細(xì)菌及其內(nèi)毒素易位，從而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。

3 維持嬰兒腸道菌群穩(wěn)態(tài)的措施

3.1 減少產(chǎn)前應(yīng)激

孕婦產(chǎn)前應(yīng)激與嬰兒腸道菌群具有明顯的影響。產(chǎn)前應(yīng)激降低了保護(hù)性微生物群的水平，增加了產(chǎn)后腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)激狀態(tài)下，胃腸道缺血最先出現(xiàn)，最后恢復(fù)，故腸道最容易受損或衰竭。因此，母親胃腸道缺血對母體腸道菌群的影響，會(huì)進(jìn)一步影響嬰兒的腸道菌群。盡量避免產(chǎn)前應(yīng)激，對患抑郁癥的母親，母乳喂養(yǎng)可提高嬰兒糞便中IgA的濃度，降低因產(chǎn)前應(yīng)激而引起嬰兒腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 保持母親正常的陰道菌群

陰道菌群與細(xì)胞活素、防御素、抗菌物質(zhì)和其他物質(zhì)一起支撐著一個(gè)防御系統(tǒng)，以對抗機(jī)體的微生態(tài)失調(diào)和感染，并保護(hù)正常妊娠而不早產(chǎn)。避免孕婦陰道炎，減少抗生素的應(yīng)用，正確灌洗陰道，避免不良的性交及摒棄不良衛(wèi)生習(xí)慣。目前，產(chǎn)前陰道菌群的研究較多，而產(chǎn)后陰道菌群的研究較少，未來的研究可以在產(chǎn)后陰道菌群與嬰兒腸道菌群變化上展開。

3.3 提倡順產(chǎn)

近年來剖宮產(chǎn)率在許多國家迅速增長，部分國家已經(jīng)上升到30%以上。自然分娩嬰兒的腸道菌群以有益菌為主，剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒與母親間也存在雙歧桿菌傳遞，但遠(yuǎn)低于順產(chǎn)分娩，剖宮產(chǎn)嬰兒腸道內(nèi)擬桿菌的定植延遲可長達(dá)一年。因此，順產(chǎn)有利于嬰兒腸道菌群的定植。

3.4 提倡母乳喂養(yǎng)

母乳中的HMOs可促進(jìn)雙歧桿菌在嬰兒腸道的定植，雙歧桿菌作為腸道有益菌，可有效代謝母乳寡糖產(chǎn)生乳酸、短鏈脂肪酸，為腸道提供了具有防御作用的“酸性環(huán)境”，從而有效抵抗病原體的入侵。HMOs是由母親的巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2（fucosyltransferase 2, FUT2）基因類型決定的，F(xiàn)UT2處于活化狀態(tài)為分泌型，失活狀態(tài)為非分泌型，其活性狀態(tài)與雙歧桿菌的定植有關(guān)。另有研究表明，妊娠期糖尿病母乳中的巖藻糖基化水平會(huì)顯著提升[3,5,14-15]。

3.5 合理使用抗生素

嬰兒腸道外感染使用抗生素，會(huì)明顯改變其腸道菌微生物分布特征。許多用于動(dòng)物治療和促進(jìn)生長的抗生素可能導(dǎo)致動(dòng)物源性食品中的抗生素殘留，從而危害孕期婦女健康?？股赝ㄟ^孕期臍帶血液傳播或產(chǎn)后母乳傳輸進(jìn)胎兒或嬰兒體內(nèi)，破壞嬰兒腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。

3.6 使用益生菌等制劑

由于嬰兒腸道微生物群、健康和疾病之間的密切關(guān)系，使得人們對使用益生菌（即活的微生物）或益生元（即不可消化的底物）來調(diào)節(jié)腸道微生物群以預(yù)防或治療某些疾病產(chǎn)生了極大的興趣。最常用的細(xì)菌屬主要是乳酸菌屬和雙歧桿菌屬。嬰兒使用益生菌、益生元、合生素，有助于嬰兒腸道益生菌定植。研究報(bào)道了益生菌常規(guī)應(yīng)用后嬰兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[16]。

3.7 糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）

FMT是一種新型的治療手段。目前，F(xiàn)MT在兒科臨床越來越受到關(guān)注，無論是原發(fā)疾病導(dǎo)致的腸道微生物紊亂，還是由抗生素使用引起的嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，F(xiàn)MT都是一個(gè)很好的選擇。不過，F(xiàn)MT對于嬰兒腸道菌群失調(diào)的作用有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證實(shí)[17]。

4 當(dāng)前研究的局限性及展望

目前對于嬰兒腸道菌群影響因素的研究多集中于母嬰傳遞、抗生素、喂養(yǎng)方式、分娩方式等方向，而對于其他因素，如寵物與嬰兒腸道菌群的關(guān)系，母親陰道菌群、母親腸道菌群與嬰兒腸道菌群的關(guān)系，母親產(chǎn)前應(yīng)激、產(chǎn)后抑郁與嬰兒腸道菌群的關(guān)系，嬰兒性別與腸道菌群的關(guān)系，嬰兒腸道菌群與兄弟姐妹腸道菌群的差異性，孕母飲食等研究較少。嬰兒腸道菌群的研究尚處于初步探索階段，嬰兒腸道菌群影響因素并非簡單的線性相關(guān)，各種直接或間接影響因素的關(guān)系復(fù)雜，甚至相互聯(lián)系。因此，亟需更多大樣本多中心的前瞻性臨床研究及基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索，為臨床管理提供可靠的理論依據(jù)和科學(xué)指導(dǎo)。