多糖降血糖作用及其機制研究進展

徐 昕

（天津市河東區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，天津 300160）

多糖（polysaccharide）是生物體內(nèi)重要的活性物質(zhì)，具有一定的降血糖作用。但是其作用機制尚未完全明確，還需要臨床不斷探究證實。機體胰島素分泌相對或絕對不足時，會造血糖超出正常范圍，引發(fā)高血糖[1]。而糖尿病是高血糖臨床表現(xiàn)之一，也是一組以慢性高血糖為主要臨床特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。該病已經(jīng)發(fā)展成為公共健康問題，嚴重威脅人民的生活健康和質(zhì)量。目前，臨床尚無根治糖尿病的方法，患者需要長期藥物治療，控制飲食，并適當運動。但是常規(guī)西藥具有一定的毒副作用。因此，尋找并利用天然多糖然預防、治療糖尿病是當前醫(yī)藥領域研究的重點。本文以下從多糖概述、多糖降血糖作用與機制、多糖與糖尿病并發(fā)癥方面進行綜述，并對多糖治療糖尿病進行總結，以期為該病的治療提供參考。

1 多糖概述

研究顯示[2]，多糖是由數(shù)量10 個以上的相同或者不同種類的單糖分子通過糖苷鍵聚合、脫水形成的含酮基或醛基的多羥基衍生物。在各項生活活動中具有不可替代的作用。依據(jù)多糖來源可分為植物多糖、動物多糖以及微生物多糖。植物多糖：植物多糖主要以淀粉、纖維素、半纖維素、樹脂、黏膠質(zhì)等形式存在于植物體內(nèi)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有降糖作用的植物多糖較多，例如南瓜多糖、山藥多糖、百合多糖、玉竹多糖、仙人掌多糖等[3]。動物多糖分布于幾乎所有動物組織器官中，主要包括糖原、甲殼素、肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等，具有良好的生物學活性[4]。從動物機體提取的多糖，例如海參多糖、大黃魚多糖、文哈多糖等均具有降血糖的作用。微生物多糖主要來源于真菌、細菌和藻類等，產(chǎn)生的生物高聚物在代謝過程中具有保護作用[5]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，降糖作用較多微生物多糖有香菇多糖、樟芝多糖、蜜環(huán)菌多糖等[6]。目前，關于多糖的研究越來越多，已經(jīng)證實多糖是一種天然藥物，具有多途徑、多靶點、毒副作用小的藥理特點，且可通過多機制、多環(huán)節(jié)作用于糖尿病。但是目前，關于多糖的降糖作用及其機制還多處于研發(fā)階段，還需要不斷地探索。

2 多糖降血糖作用

2.1 保護胰島β 細胞

2.1.1 抑制自由基表達 黃曉東等[7]的研究中指出，糖尿病會引起機體自由基損傷，增強組織氧化應激反應。因此，抑制自由基因?qū)σ葝uβ 細胞的損傷，促進胰島β 細胞修復，可一定程度保護胰島β細胞。在張茁等[8]的研究給予糖尿病大鼠模型注射外源性多糖，結果顯示注射后模型胰島β 細胞一氧化氮合酶（NOS）活性、一氧化氮（NO）含量均降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，從而有效促進胰島素分泌，提高胰島素水平，保護胰島β 細胞，一定程度降低血糖濃度。由此可見，利用多糖治療糖尿病可促進胰島素分泌，一定程度減輕胰島β 細胞損傷，進而促進胰島β 細胞恢復，從而實現(xiàn)降血糖的目的。于蓮等[9]關于當歸多糖對糖尿病大鼠抗氧化能力以及NOS、NO 水平影響的研究中顯示，連續(xù)給予當歸多糖1 個月后，糖尿病大鼠模型肝臟中丙二醛（MDA）含量、NOS、NO 水平均降低，SOD 活性升高。該結論提示當歸多糖可降低MDA、NOS、NO 水平，進一步反映可促進氧自由基清除，減輕胰島β 細胞的損傷，發(fā)揮保護胰島β 細胞的作用。氧自由基一旦過量，存在干細胞中的大量多余自由基會破壞如DNA、蛋白質(zhì)等細胞大分子，從而誘發(fā)氧化應激反應。同時會導致活性氧生成速率加快，加劇氧化應激反應，刺激血管內(nèi)皮細胞，加劇胰島β 細胞功能損傷，進而造成胰島素分泌不足。故，多糖降低血糖機制可能與氧化應激能力相關，具體的作用機制尚未完全明確，還需要臨床不斷地研究證實。

2.1.2 修復胰島細胞功能 研究顯示[10]，多糖可修復受損的胰島β 細胞，促進其結構、功能恢復，從而恢復胰島素釋放，一定程度發(fā)揮降低血糖作用。楊潔等[11]的研究建立了高脂飼料糖尿病大鼠模型，同期給予紅芪多糖，給藥2 個月后觀察大鼠胰腺細胞病理組織狀態(tài)，結果顯示胰腺形態(tài)和結構發(fā)生改變，胰島細胞數(shù)量顯著增加，胰島β 細胞的受損傷程度改善。由此可見看，紅芪多糖能可促進胰腺細胞增殖，增加胰腺細胞數(shù)量，恢復細胞功能，進一步促進胰島素的分泌。李燕等[12]通過四氧嘧啶糖尿病動物模型發(fā)現(xiàn)，白術多糖小鼠血脂代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用，修復小鼠部分胰島功能，減輕胰島β 細胞的損傷程度。此外，汪磊[13]的研究證實，刺梨多糖可降低糖尿病小鼠血糖水平，減輕胰島β 細胞損傷，促進胰島β細胞修復、再生，實現(xiàn)降血糖的作用。因此，多糖通過修復受損胰島β 細胞，促進胰島β 細胞功能恢復，增加胰島素分泌，進一步實現(xiàn)降低血糖目標。

2.1.3 促進胰島細胞基因表達 有研究指出[14]，B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達產(chǎn)物可有效抑制胰島β 細胞凋亡。因此，研究多糖對Bcl-2 基因的影響可間接反應多糖的降血糖機制。李新萍等[15]研究了山藥多糖的作用，發(fā)現(xiàn)其可促進胰島細胞的增殖分化，并保護胰島細胞的活性，但對胰島素分泌無顯著影響。分析認為其作用機制可能與山藥增強抗凋亡基因Bcl-2 表達有關。但是具體的相關性還需要不斷的探究證實。馬可可等[16]采用高脂飼料誘導2 型糖尿病大鼠模型，采用黃芪多糖干預，結果顯示Bcl-2的表達增加顯著增加。該結論進一步證實黃芪多糖會促進Bcl-2 蛋白表達，有效抑制胰島細胞的凋亡，從而維持胰島的基本功能，改善機體糖代謝紊亂，促進血糖降低。

2.2 提高胰島素敏感性

2.2.1 提高葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（Glut）的表達 Glut 與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展密切，是糖尿病大鼠磷酸化下游的信號傳導分子，可一定程度反映胰島素抵抗程度。于竹芹等[17]的研究對高脂飼料聯(lián)合STZ 糖尿病模型大鼠給予海帶和海參多糖，結果顯示Glut 表達升高，且大鼠血糖水平降低，胰島素抵抗作用改善。提示海帶和海參多糖可一定程度提高Glut 的表達，提高外周組織對葡萄糖的利用，以改善胰島素抵抗來降低血糖。Wang SN 等[18]通過灌胃方式給予糖尿病模型大鼠血紅鉚釘菇子實體多糖，可提高Glut 的表達，改善肝糖原含量，進一步實現(xiàn)調(diào)節(jié)胰島β 細胞作用，以改善大鼠胰島素抵抗。上述研究表明，多糖可以通過提高Glut 的表達，改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，從而實現(xiàn)降血糖的目的。但目前此類研究多處于動物實驗階段，還需要通過臨床試驗等探究進一步證實其有效性、安全性。

2.2.2 上調(diào)胰島素受體底物（IRS）數(shù)目 IRS 是一種信號分子，是胰島素受體信號傳導起始的重要信號之一，其表達水平直接影響胰島素信號的傳導。如果IRS 水平較低，可能會發(fā)生胰島素抵抗。王藝[19]以高脂飼料誘導糖尿病小鼠模型，將黃精多糖通過灌胃方式給藥，觀察發(fā)現(xiàn)小鼠胰島素水平下降，胰島素受體底物IRS-2 水平升高。該結論表明黃精多糖可促進IRS-2 水平升高，增加胰島素分泌，進而使促進血糖水平下降。同時王嬰[20]的研究予大鼠糖尿病模型注射桑葉多糖，結果發(fā)現(xiàn)大鼠肝組織IRS-1 mRNA 表達增加，胰島素抵抗改善，表明桑葉多糖可通過促進IRS 的表達，減輕胰島素抵抗，促進胰島素抵抗作用的改善，使血糖水平進一步降低。多糖的直接效果主要是通過促進IRS 表達，使胰島素受體底物磷酸化，增加細胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白水平，導致葡萄糖攝取增加，進而減小胰島素抵抗，以促進血糖水平的降低。

2.3 改善糖代謝

2.3.1 增加肝糖原含量 在張眾一等[21]的研究中給予糖尿病小鼠模型玉米須多糖，結果顯示可提高肝糖原含量，且提升效果與玉米須多糖濃度呈正相關（P＜0.05）。同時肝功能指標檢測發(fā)現(xiàn)小鼠肝功能指標趨于正常，進一步表明玉米須多糖還發(fā)揮了一定的保肝護肝作用。Ren YY 等[22]建立了糖尿病小鼠模型，給予低分子量殼聚糖治療，結果肝糖原水平顯著提高，血糖水平降低，且糖耐量有所改善?？傊?，以上結論提示多糖可以促進糖尿病小鼠肝糖原合成，從而降低血糖。但是目前僅停留在動物實驗階段，還需要不斷的研究證實其作用機制。

2.3.2 調(diào)節(jié)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性 α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是直接參與淀粉和糖原代謝的關鍵酶，其活性與葡萄糖釋放密切相關[23]。通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性可直接抑制葡萄糖的釋放，減少葡萄糖的吸收，從而改善糖代謝紊亂。在范平龍等[24]的研究中指出，馬尾藻多糖、牡蠣多糖均可抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而改變糖代謝速率，進而有效降低糖尿病小鼠血糖水平。以上研究均提示有效調(diào)節(jié)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，可改善糖酵解速率，有效降低血糖，預防糖尿病。

3 多糖治療糖尿病并發(fā)癥

3.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，血糖水平控制不理想，持續(xù)的高血糖會加劇糖尿病腎病的發(fā)展，嚴重威脅患者的健康安全。呂娟等[25]的研究采用高脂飼料大鼠糖尿病腎病模型，觀察隨著高血糖狀態(tài)、病程延長時腎臟的變化，結果顯示隨著血糖水平升高、病程的延長，糖尿病腎病不斷進展，趨于嚴重化。給予蟲草多糖治療后發(fā)現(xiàn)大鼠糖尿病腎病模型腎功能指標顯著改善，尿微量白蛋白水平降低，并促進腎臟血液動力指標改變，從而發(fā)揮一定的腎臟保護作用。但對血肌酐和血尿素氮水平的無顯著影響。Dong WN 等[26]的研究給予糖尿病大鼠模型南瓜多糖治療，結果顯示大鼠血糖水平下降，尿微量白蛋白水平降低，腎臟鈉離子、鉀離子等活性降低。由此可見，南瓜多糖對早期糖尿病腎病具有一定的保護作用。運立媛等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制糖尿病大鼠模型腎臟轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1 信號通路的活性。因此，多糖對糖尿病腎病也具有一定的作用，可保護腎臟，減輕腎臟損傷，控制腎臟的進一步發(fā)展。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病患者持續(xù)高血糖會刺激視網(wǎng)膜相關細胞凋亡，誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。李承德等[28]以誘導糖尿病大鼠模型為研究對象，給予黃芪多糖治療，結果發(fā)現(xiàn)可降低血糖水平，視網(wǎng)膜屏障炎癥因子水平。由此可見，黃芪多糖可有效抑制炎癥反應，減小對血管內(nèi)皮細胞的刺激，進而有效保護視網(wǎng)膜β 細胞功能受損，一定程度預防早期視網(wǎng)膜病變。分析認為黃芪多糖可能是通過降低視網(wǎng)膜屏障炎癥因子水平，以抑制氧化應激反應，促進炎癥因子的吸收，以改善眼部局部微循環(huán)，從而促進視功能的恢復。

3.3 糖尿病足 王林莉[29]的研究觀察了太子參多糖（外敷和內(nèi)服）對大鼠糖尿病足潰瘍創(chuàng)面修復作用，結果顯示可提高尿病足潰瘍愈合的療效，且血糖水平降低。由此可見，太子參多糖口服具有一定的降血糖作用，且可促進糖尿病足修復。分析認為可能是由于太子參多糖可促進創(chuàng)面上皮化過程，進一步促進糖尿病足潰瘍面組織新生，從而提升潰瘍愈合率。唐思夢等[30]觀察黃芪多糖對糖尿病足截肢患者的療效，結果顯示黃芪多糖可促進纖維細胞增殖，提高膠原蛋白合成。由此可見，黃芪多糖對糖尿病足具有積極的影響，可促進潰瘍成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成。但是具體的量效關系尚未明確，還需要臨床進一步探究證實。

4 總結與展望

糖尿病是一種慢性疾病，其發(fā)病機制較為復雜，不僅會造成血糖水平升高，還會誘發(fā)多種并發(fā)癥，導致多系統(tǒng)和器官的慢性病變，如眼部、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變等。糖尿病并發(fā)癥會加重病情，威脅患者健康。目前關于糖尿病的發(fā)病機制尚未完全明確，且無根治藥物。目前，臨床常用降糖藥物長期應用會造成一定的不良反應，影響治療效果，增加并發(fā)癥發(fā)生風險。而多糖對糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的治療均具有一定的積極促進作用，且多糖為天然產(chǎn)物，不良反應小，具有良好的應用前景。

多糖本身具有其特性，其生活活性與相對分子質(zhì)量、化學修飾等密切相關。不同多糖結構存在差異，無規(guī)律特點，增加了多糖降糖成分的提取難度，對多糖的開發(fā)、利用具有一定的不利影響，普遍存在以下幾方面問題：①多糖結構的復雜性，增加了提取高純度、高均一性多糖的難度。同時多糖結構的探索研究主要停留在一級結構，并集中在多糖降血糖機制方面，其他方面的作用機制研究需要不斷探索；②不同提取方法會影響多糖降血糖活性，但目前缺少同種多糖不同提取方法活性的對比研究；③多糖可通過多途徑降低血糖，但是目前關于多糖降血糖機制的研究還不完善，且已有研究存在差異；④多糖目前主要集中在動物試驗，且量效關系的研究較缺乏。

綜上所述，多糖具有一定的降血糖作用，但是具體的作用機制還尚未完全明確。針對目前多糖相關研究現(xiàn)狀，今后需集中對多糖高級結構的研究，不斷完善、純化多糖降血糖機制的探索、對比研究提取最佳技術，以提高生物活性。同時不斷探索多糖對糖尿病并發(fā)癥的影響，為研發(fā)天然、長效多糖的降血糖藥物開發(fā)提供新方向。