某三甲醫(yī)院呼吸科門診孟魯司特鈉超說明書用藥分析

楊強(qiáng) 張鵬 米佳麗 劉雙

（遂寧市中心醫(yī)院藥學(xué)部 四川遂寧 629000）

孟魯司特鈉為Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體拮抗藥（leukotriene receptor antagonist，LTRA）[1]，能抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E與Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。孟魯司特鈉說明書適應(yīng)證為：適用哮喘的預(yù)防和長期治療，適用于減輕變應(yīng)性鼻炎癥狀，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和常年性變應(yīng)性鼻炎。孟魯司特鈉在本院呼吸科使用較多，在呼吸系統(tǒng)疾病中，超說明書用藥較為普遍。本文通過隨機(jī)抽取呼吸科門診孟魯司特鈉處方，分析孟魯司特鈉超說明書用藥的狀況，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 方法

通過合理用藥軟件隨機(jī)抽取本院2021年1月—2021年12月呼吸科門診開具孟魯司特鈉片（10 mg）處方800份，記錄臨床診斷。對于有多個臨床診斷的，按以下方法記錄：①有說明書適應(yīng)證的，記錄說明書適應(yīng)證，比如同時診斷慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和哮喘的，記錄哮喘1次；同時含有哮喘和變應(yīng)性鼻炎診斷的，兩個均記錄1次。②無說明書適應(yīng)證的，對于多個呼吸道疾病診斷均記錄1次，如同時診斷為COPD和支氣管擴(kuò)張，兩個診斷均記錄1次。對于非呼吸道疾病診斷，不予以記錄，如高血壓、糖尿病等疾病。

2 結(jié)果

800份處方中共記錄臨床診斷14種，符合藥品說明書適應(yīng)證的哮喘和變應(yīng)性鼻炎分別為75人次和28人次，占比分別為9.75%和3.5%，共計(jì)13.88%。超適應(yīng)證用藥占比為86.12%，前三位分別為COPD 487人次，占60.88%；支氣管炎87人次，占10.88%；咳嗽78人次，占9.75%。呼吸科超說明書用藥較為普遍（表1）。

表1 呼吸科門診孟魯司特鈉使用基本情況

3 討論

3.1 孟魯司特鈉適應(yīng)證用藥

3.1.1 哮喘

在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。孟魯司特鈉能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)。在一項(xiàng)為期3個月的臨床研究[2]中，與安慰劑相比，孟魯司特鈉10 mg/d能顯著改善第1秒用力呼氣容積（forcefully expiratory volume in the 1st second，F(xiàn)EV1），并且能降低使用β受體激動劑的劑量?！吨夤芟乐沃改希?020年版）》[3]推薦：孟魯司特鈉可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，是吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）之外可單獨(dú)應(yīng)用的長期控制性藥物之一，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合用藥。

3.1.2 變應(yīng)性鼻炎

在變應(yīng)性鼻炎中，過敏原暴露后，鼻黏膜會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的半胱氨酰白三烯，會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的趨化、黏附、活化和抗凋亡，刺激上皮杯狀細(xì)胞和腺體分泌黏液，是引起變應(yīng)性鼻炎患者產(chǎn)生鼻塞、流涕等鼻部癥狀的主要炎性介質(zhì)之一[4]?！吨袊儜?yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2022年版）》[5]推薦：LTRA為變應(yīng)性鼻炎的一線用藥。成人10 mg每晚睡前服用，推薦連續(xù)用藥8～12周。

3.2 孟魯司特鈉超說明書用藥

目前，我院呼吸科超適應(yīng)證用藥情況較為突出，主要針對COPD、支氣管炎、咳嗽等病癥。

3.2.1 COPD

COPD并非孟魯司特鈉適應(yīng)證，但在實(shí)際臨床中，將孟魯司特鈉用于治療COPD較為普遍。目前有較多臨床研究探索孟魯司特鈉用于COPD治療，其理論依據(jù)為：在COPD氣道炎癥中，活化的中性粒細(xì)胞可生成過量的IL-8和白三烯B4等炎癥產(chǎn)物，進(jìn)一步趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等進(jìn)入炎癥部位，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[6]。COPD發(fā)病危險因素如吸煙、感染、過敏反應(yīng)和缺氧又可增加白三烯的釋放，因此，白三烯始終參與COPD的發(fā)生、發(fā)展過程。在一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、單盲和對照研究[7]中，117名COPD患者隨機(jī)分成兩組，觀察組（n=58）接受異丙托溴銨、福莫特羅和孟魯司特鈉治療，對照組（n=59）接受異丙托溴銨和福莫特羅治療，評價孟魯司特鈉短期（1月）治療對患者動脈血?dú)?、肺功能和圣喬治生活質(zhì)量評分的影響。結(jié)果：觀察組用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1和動脈血氧分壓（PaO2）均高于對照組（P＜0.05），而圣喬治生活質(zhì)量評分低于對照組（P＜0.05）。該研究建議在COPD治療的常規(guī)方案中可加入LTRA。另一項(xiàng)回顧性研究[8]評價了孟魯司特鈉長期治療對中重度COPD患者的影響，該研究納入20名中重度COPD患者，平均接受孟魯司特鈉治療（23.6±7.3）月，患者主訴呼吸急促、咳痰喘鳴和夜間癥狀明顯改善（P＜0.05），口服糖皮質(zhì)激素和ICS、吸入支氣管擴(kuò)張劑、補(bǔ)充氧氣的使用顯著減少（P＜0.05）。此外，COPD急性加重期的急診就診次數(shù)、住院次數(shù)和住院時間均顯著減少（P＜0.05），且未觀察到明顯不良反應(yīng)，因此長期服用孟魯司特鈉可有助于控制中重度COPD。但是，目前也有更多證據(jù)尚不支持孟魯司特鈉對于COPD的療效。2015年的一項(xiàng)包含了7項(xiàng)臨床研究、共納入342名患者的回顧性研究[9]分析了LTRA用于治療COPD的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LTRA雖然可以減少患者呼吸困難次數(shù)和痰液量，但是并不能改善患者FEV1或者FVC，同時也不能改善炎癥標(biāo)志物的水平。另一項(xiàng)meta分析[10]納入了6項(xiàng)臨床研究，共211例COPD患者，分析結(jié)果表明，LTRA并不能改善COPD患者FEV1、FVC、FEV1/FVC。亞組分析表明長期或短期使用LTRA也不能改善COPD患者的肺功能下降。2019年韓國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[11]納入2 269名中重度COPD患者，其中有139名患者長期使用孟魯司特鈉治療。該研究結(jié)果是使用孟魯司特鈉與未使用孟魯司特鈉的COPD患者相比，兩組在急性加重、住院率和醫(yī)療費(fèi)用并無明顯差異，不建議在COPD的常規(guī)治療中加入孟魯司特鈉。

由于目前孟魯司特鈉對于COPD的療效還不很明確，COPD診治指南（2021年版）[12]中也未推薦孟魯司特鈉用于COPD的治療，因此，還需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)的進(jìn)一步評估。

3.2.2 支氣管炎

支氣管炎是由多種因素引起的氣管/支氣管黏膜的炎癥[13]。根據(jù)《急性氣管-支氣管炎基層診療指南（2018年）》[14]，支氣管炎急性發(fā)作時，以鎮(zhèn)咳、祛痰、解痙抗過敏和抗感染治療，未推薦LTRA。目前認(rèn)為，白三烯可以引起支氣管壁的血管通透性增加、黏膜水腫、氣道分泌物增加，還可通過迷走神經(jīng)反射和促進(jìn)局部炎性遞質(zhì)釋放致氣道平滑肌痙攣和氣道高反應(yīng)性[15]，LTRA可能對支氣管炎有效。但目前LTRA主要報(bào)道用于兒童支氣管炎的治療。伍卓堅(jiān)等[16]采用孟魯司特鈉治療急性喘息性支氣管炎患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)臨床癥狀緩解，改善炎性反應(yīng)，減少喘息再發(fā)。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析[17]結(jié)果表明，孟魯司特可以降低毛細(xì)支氣管炎后喘息的頻率，而不會引起明顯的不良反應(yīng)。目前，LTRA用于成人支氣管炎治療的研究較少。趙本玉等[18]對成人慢性支氣管炎患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉治療，隨訪6個月，患者咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)時間短于對照組，住院時間更短，復(fù)發(fā)次數(shù)更少。盡管如此，對于LTRA用于成人支氣管炎的療效還需更多的研究證實(shí)。

3.2.3 咳嗽

孟魯司特鈉用于咳嗽的治療較為普遍，包括變應(yīng)性咳嗽，其他多用于感染相關(guān)咳嗽，如社區(qū)獲得性肺炎、上呼吸道感染、扁桃體炎等。根據(jù)《咳嗽的診斷和治療指南（2021版）》[19]，LTRA對于變應(yīng)性鼻炎和咳嗽變異型哮喘引起的咳嗽可能有效，對于其他原因?qū)е碌目人?，未推薦使用LTRA。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性評價[20]共納入了14項(xiàng)臨床研究共1 372患者，結(jié)果表明孟魯司特鈉可縮短感染后咳嗽緩解時間、提高臨床顯效率、降低咳嗽頻率和嚴(yán)重程度。但是該系統(tǒng)性評價納入的研究在方法學(xué)存在缺陷，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量不高，因此尚不能確定孟魯司特鈉對于感染后咳嗽的治療效果，在《咳嗽的診斷和治療指南（2021版）》不建議使用孟魯司特鈉治療感染后咳嗽（中等質(zhì)量，弱推薦）。

3.3 孟魯司特鈉超說明書用藥原因、安全性以及應(yīng)對措施

臨床超說明書用藥主要原因是臨床對于孟魯司特鈉的藥理作用和適應(yīng)證不明確，習(xí)慣把孟魯司特鈉作為抗過敏藥，當(dāng)考慮患者存在過敏時，就會處方開具。對于慢性氣道疾病患者經(jīng)常是長期開具，其安全性需要關(guān)注。

孟魯司特鈉耐受性好，但近年來，隨著孟魯司特鈉臨床上的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)的個案報(bào)道也逐漸增多，尤以精神系統(tǒng)不良反應(yīng)較為多見。2020年3月4日，F(xiàn)DA發(fā)布黑框警告：孟魯司特鈉可誘發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)精神不良事件，建議限制其用于過敏性鼻炎的治療。加拿大衛(wèi)生部自孟魯司特鈉上市至2009年1月期間收到了42例有關(guān)孟魯司特鈉引起抑郁、敵意行為、精神病自殺或自殘行為等疑似不良反應(yīng)的報(bào)告。除此自外，孟魯司特鈉還可引起血液系統(tǒng)疾病，日本厚生省已在2015年2月17日警示孟魯司特鈉的血小板減少癥風(fēng)險，建議在臨床顯著性不良反應(yīng)中添加可發(fā)生血小板減少癥。鑒于長期服用孟魯司特鈉可能造成容易忽視的神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，對于無適應(yīng)證的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

針對孟魯司特鈉超適應(yīng)證用藥循證證據(jù)不足，藥劑科接下來將通過醫(yī)囑點(diǎn)評、病區(qū)用藥分析等，促進(jìn)合理用藥；還可采取信息化手段，在處方前置審方系統(tǒng)中進(jìn)行適應(yīng)證管理，對于無相關(guān)適應(yīng)證診斷的處方會進(jìn)行攔截，結(jié)合多種手段，促進(jìn)合理用藥。