地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥的安全性研究進(jìn)展

王溫馨，王樹瑜，趙 燁

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥是一種長期、慢性且易復(fù)發(fā)的疾病，其特征是子宮內(nèi)膜樣組織生長于子宮腔外，可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)和不孕，嚴(yán)重時可影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前子宮內(nèi)膜異位癥缺乏明確的治愈方法，初次治療方案有手術(shù)治療、激素治療以及2種方式聯(lián)合治療。雖然手術(shù)切除病灶可快速緩解癥狀，但復(fù)發(fā)率較高，5年復(fù)發(fā)率大約40%～50%[2]。因此，為預(yù)防復(fù)發(fā),術(shù)后采取長期治療手段是必要的。目前臨床上常用的藥物有很多種，主要有短效口服避孕藥、促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a)、孕激素等[3]，其中地諾孕素(Dienogest,DNG)作為一種高效孕激素，是子宮內(nèi)膜異位癥長期術(shù)后管理的一個可用選擇，近幾年逐漸成為臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥的一線藥物[4]。但在長期治療過程中也伴有一系列的不良反應(yīng)出現(xiàn)，如陰道不規(guī)則出血、乳房脹痛、惡心、易怒及抑郁等問題[5]，一定程度上影響了人們的生活質(zhì)量。本文主要對DNG長期應(yīng)用于臨床治療過程中所出現(xiàn)的一系列不良事件進(jìn)行匯總分析，并給出相應(yīng)建議，供臨床實(shí)踐中參考。

1 DNG的藥理學(xué)特點(diǎn)

DNG的化學(xué)結(jié)構(gòu)為17-羥基-3-氧代-19去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-21腈，從結(jié)構(gòu)上來看，它是一種混合孕激素，結(jié)合了19-去甲睪酮衍生物和孕酮衍生物的特性，具有生物利用度高、血漿半衰期短、在體內(nèi)沒有蓄積效應(yīng)等特點(diǎn)。由于其C-17上的乙炔基被氰甲基取代，故可以高效地結(jié)合孕激素受體，孕激素活性高；同時也減弱了其上調(diào)線粒體細(xì)胞色素酶的活性，對肝臟的影響較小[6]。因其不與性激素、皮質(zhì)激素類結(jié)合球蛋白和血清轉(zhuǎn)移蛋白結(jié)合，故缺乏鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素活性，對鹽、糖、脂質(zhì)代謝影響較小。

2 DNG的作用機(jī)制

由于DNG可與孕激素受體高選擇性結(jié)合且拮抗雄激素受體，故具有較高的孕激素活性和顯著的抗雄激素活性，還具有抗增殖、抗血管生成、抗腫瘤等作用[7]，這些作用使之能有效地抑制子宮內(nèi)膜樣組織的生長。其次，DNG也可抑制排卵，主要通過外周機(jī)制——抑制預(yù)排卵和卵巢17β-雌二醇峰來實(shí)現(xiàn)。此外，也可通過適度抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，適度降低雌激素水平。與GnRH-a相比，DNG(2 mg/d)可使雌激素水平維持在治療窗水平內(nèi)，使體內(nèi)的雌激素既可以保持在一個不刺激子宮內(nèi)膜生長的水平，同時可以減少副作用的發(fā)生[6，8]。

3 地諾孕素相關(guān)的不良事件

Petraglia等[9]在一項(xiàng)開放性研究中表明，DNG在持續(xù)長達(dá)65周的治療期間具有良好的療效和安全性。但是由于DNG屬于孕激素類藥物，仍然存在孕激素類相關(guān)副作用，包括骨密度降低、陰道不規(guī)則出血、抑郁情緒、乳房不適、頭痛、痤瘡和體重增加等，但其發(fā)生率約為10%，均為非特異性，臨床上與不良事件相關(guān)的停藥率通常較低[10]。

3.1 骨密度降低 在子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)后維持治療中，DNG作為一種選擇性孕激素受體激動劑，可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，但因其具有抑制雌激素水平的能力，故也存在降低骨密度(Bone mineral density,BMD)水平的風(fēng)險。雖然DNG治療期間血清雌激素水平的降低是適度的，但DNG通常會抑制排卵[11]，因此血清雌激素水平可能不足以維持BMD。然而，在子宮內(nèi)膜異位癥的長期治療過程中，保持骨骼健康非常重要，尤其對于青少年。Ebert等[12]在一項(xiàng)涉及21個研究中心的試驗(yàn)中觀察到，在120例疑似子宮內(nèi)膜異位癥的青少年中，在DNG(2 mg/d)治療12個月后出現(xiàn)腰椎BMD下降，停止治療6個月后部分恢復(fù)。同樣情況也發(fā)生在育齡期婦女中，有報道，子宮內(nèi)膜異位癥保守性術(shù)后的育齡期婦女在使用DNG(2 mg/d)治療至少12個月后，腰椎BMD降低，主要發(fā)生在治療的前6個月[13]。并且在長期口服DNG的過程中，一項(xiàng)回顧性研究納入了44例行保守性術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)DNG(2 mg/d)治療的3年期間，BMD逐漸下降[14]。另一方面，也有報道稱DNG對BMD的影響很小，在一項(xiàng)對照研究中，DNG(2 mg/d)治療24周后，BMD水平基本沒有受到影響[15]。Yu等[16]研究顯示，當(dāng)使用DNG治療52周時，腰椎BMD僅下降了0.449 2%，其變化值在正常范圍內(nèi)，對BMD沒有顯著的不利影響。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，卵巢儲備功能降低是影響B(tài)MD的一個不利因素，這是由攝入DNG后內(nèi)源性雌二醇水平下降所致，故在攝入DNG時，測量內(nèi)源性雌二醇水平對未來BMD降低有一定的預(yù)測意義[17]。

除此之外，由于BMD作為骨質(zhì)疏松的替代指標(biāo)有一定的局限性，且在健康青少年人群中缺乏其他標(biāo)志物的既定參考范圍，并且BMD與骨的數(shù)量有關(guān)，與骨的質(zhì)量無關(guān)[18]，因此，無法就以上發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性數(shù)據(jù)得出最終結(jié)論。而且美國預(yù)防服務(wù)工作組聲明，由于BMD測量方法存在精度誤差，2年可能是最小篩查間隔時間[19]。而在臨床試驗(yàn)中，BMD篩查間隔時間往往小于2年，這可能會導(dǎo)致無法準(zhǔn)確檢測到治療過程中引起的骨質(zhì)丟失。就目前情況來看，使用DNG導(dǎo)致BMD減少的臨床意義還未知，因此，BMD的變化也不應(yīng)成為阻止DNG長期治療子宮內(nèi)膜異位癥的原因，這一領(lǐng)域還需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)。但臨床上需要告知患者BMD降低的風(fēng)險，特別對于那些由于長期使用類固醇藥物、既往脆性骨折、吸煙和鈣吸收不良等因素已經(jīng)有骨質(zhì)疏松傾向者。

3.2 乳腺癌及乳房不適 DNG長期使用過程中，可能會擔(dān)心增加患乳腺癌的風(fēng)險。一項(xiàng)初步研究調(diào)查顯示，給予子宮內(nèi)膜異位癥患者高劑量DNG(20 mg/d)持續(xù)24周治療后，通過超聲評估DNG對其乳房組織的影響，發(fā)現(xiàn)對乳腺、乳暈邊緣脂肪層厚度或?qū)Ч苤睆蕉紱]有產(chǎn)生顯著的不良影響[20]。但是在一項(xiàng)研究人乳腺癌細(xì)胞膜受體啟動的DNG的增殖作用中，使用DNG及其他孕激素聯(lián)合雌激素刺激過表達(dá)孕酮受體膜成分1(PGRMC1)的人乳腺癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)DNG單獨(dú)或聯(lián)合低濃度雌激素均能促進(jìn)細(xì)胞增殖[21]。因此，至少在孕酮受體膜成分1(PGRMC1)過表達(dá)的女性中，不能排除低雌激素濃度存在的孕激素源性乳腺癌風(fēng)險。總之，目前沒有直接證據(jù)表明DNG治療對人類乳腺癌有額外的風(fēng)險，但風(fēng)險可能與其他孕激素類似。

除乳腺癌相關(guān)風(fēng)險以外，臨床研究顯示了長期使用DNG的與乳房不適相關(guān)的其他不良事件。Strowitzki等[10]對在歐洲進(jìn)行的4項(xiàng)隨機(jī)對照研究進(jìn)行匯總分析，其中332例患者在持續(xù)長達(dá)65周的DNG治療期間，有5.4%的患者表現(xiàn)出輕至中度的乳房不適，包括乳房壓痛、乳房充盈、乳房疼痛等癥狀，且與低停藥率有關(guān)，而該不良事件的發(fā)生率和強(qiáng)度隨著時間的推移均出現(xiàn)下降趨勢。此外，Ozaki等[22]在一項(xiàng)對照研究中表明，使用DNG治療的患者乳腺疼痛發(fā)生率明顯高于使用GnRH-a的患者。目前，關(guān)于DNG對乳腺組織影響的臨床證據(jù)有限，與乳腺疾病相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報道也較少，乳房不適是臨床試驗(yàn)中報道最多的與乳房相關(guān)的不良事件，這可能與長期口服DNG治療相關(guān)。因此，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)DNG對乳腺組織的安全性。

3.3 陰道不規(guī)則出血 雖然DNG目前在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面已經(jīng)相對成熟，但是臨床上普遍認(rèn)為陰道不規(guī)則出血的發(fā)生降低了患者在長期藥物管理過程中的耐受性和依從性，是目前臨床面臨的重要挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致患者停藥的主要原因，但通常發(fā)生率低，約1%～2%[10，23]。DNG和左炔諾孕酮同樣作為高效孕激素，在子宮腺肌癥治療長達(dá)6～24個月期間，使用DNG治療的出血頻率和程度相比左炔諾孕酮更明顯[24]。有報道，在治療3～6個月會出現(xiàn)較少的幾次不規(guī)則出血，治療期間出血頻率和強(qiáng)度隨著時間的延長會逐漸下降[16]。一項(xiàng)來自韓國的研究顯示，使用DNG小于12周的患者不規(guī)則出血的發(fā)生率(50%)和經(jīng)量少的發(fā)生率(40%)明顯高于超過52周的患者(13%，13%)，而使用DNG超過52周的患者閉經(jīng)的發(fā)生率(61%)卻明顯高于療程小于12周的患者(30%)[25]。同樣，在一項(xiàng)涉及6個亞洲國家的大型前瞻性非介入性研究中發(fā)現(xiàn)，DNG治療期間不良出血模式的增加，如不規(guī)則、頻繁或持續(xù)出血，主要發(fā)生在治療的前6個月，而在隨后18個月逐漸下降，相反，閉經(jīng)率逐漸增加[26]。針對如何改善DNG不良出血模式這一問題，德國一項(xiàng)研究通過將DNG聯(lián)合植物化學(xué)物質(zhì)3，3-二吲哚甲烷(3，3′-diindolylmethane，DIM)作用于子宮內(nèi)膜異位癥的體外及離體模型后，發(fā)現(xiàn)DNG聯(lián)合DIM在降低子宮內(nèi)膜異位癥組織活力和雌激素分泌方面比單獨(dú)DNG更有效，但對正常組織沒有影響。進(jìn)一步通過觀察臨床病例發(fā)現(xiàn)，DNG-DIM聯(lián)合應(yīng)用可改善子宮內(nèi)膜異位癥婦女的出血模式，點(diǎn)滴出血事件的頻率和持續(xù)時間顯著減少，耐受性優(yōu)于DNG組[27]。此外，有研究證實(shí)，GnRH-a短期治療結(jié)合DNG長期輔助治療的方案也可以改善DNG治療初期出現(xiàn)的陰道不規(guī)則出血[28]。

由于DNG在治療的前3個月不規(guī)則出血發(fā)生率較高，所以治療初期需要告知患者預(yù)期出現(xiàn)的出血模式的改變，并定期隨訪用藥期間的出血情況。此外，有研究顯示，于月經(jīng)開始時服用DNG可以減少最初的陰道不規(guī)則出血，如子宮內(nèi)膜較薄，可于停藥5～7 d或短期口服雌二醇，均能減少不規(guī)則出血的頻率[29]。

3.4 抑郁情緒 大腦是性激素重要的靶器官，性激素的受體如孕酮A和孕酮B，在不同的區(qū)域高表達(dá)，且會對神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生特定的影響。已有研究發(fā)現(xiàn)，孕激素類藥物如DNG，可以通過作用于大腦中對認(rèn)知和情緒處理相關(guān)區(qū)域的受體，從而改變血漿和大腦不同區(qū)域的孕激素及其代謝物(四氫孕酮)的水平，對人們的情緒變化產(chǎn)生影響[30-31]，特別是在引起抑郁情緒方面的潛在作用是目前比較令人擔(dān)憂的[32]，尤其對于那些本身有精神病史的女性。Strowitzki等[33]在一項(xiàng)持續(xù)24周的隨機(jī)、多中心的研究中指出，在使用DNG(2 mg/d)治療后的124例患者中，僅有1例患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的抑郁情緒階段。隨后Strowitzki等[10]還進(jìn)一步在歐洲進(jìn)行了4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)并進(jìn)行匯總分析。結(jié)果顯示，在DNG(2 mg/d)使用12～65周的治療期間，332例患者中有5.1%的女性產(chǎn)生了抑郁情緒，表現(xiàn)為輕至中度。而在一項(xiàng)持續(xù)至少60個月的回顧性研究中，R?mer等[32]發(fā)現(xiàn)，使用DNG治療后的37例患者中，有4例患者經(jīng)歷了偶發(fā)性的抑郁情緒階段，程度均較輕。同樣，在一項(xiàng)大型、前瞻性的研究中，Moehner等[34]也表示，患者服用DNG產(chǎn)生抑郁情緒的風(fēng)險較其他藥物略有增加：DNG與目前已批準(zhǔn)的其他治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物調(diào)整后的風(fēng)險比為1.8，而DNG與未批準(zhǔn)但經(jīng)常用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的激素類藥物調(diào)整后的風(fēng)險比為1.5。結(jié)果表明，這種風(fēng)險的增加可能是由于子宮內(nèi)膜異位癥的基線嚴(yán)重程度或未知的混雜變量引起的，不能排除DNG實(shí)際增加抑郁風(fēng)險的可能性。綜上所述，DNG使用過程中可能會引起輕度的抑郁情緒發(fā)生，其中還可能受到一些混雜因素的影響。但由于目前在研究DNG治療子宮內(nèi)膜異位癥安全性方面，缺乏更多的關(guān)于患者抑郁情緒方面的大型、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，故臨床上并無充足證據(jù)有效評估DNG在臨床使用過程中實(shí)際發(fā)生抑郁情緒的風(fēng)險。因此，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)DNG對患者心理狀態(tài)的安全性，且在長期服藥過程中應(yīng)該密切監(jiān)測患者的情緒變化。

此外，臨床上就如何更好地改善抑郁情緒這一問題，R?mer[32]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對DNG治療過程中出現(xiàn)抑郁情緒的患者給予短期口服雌二醇或雌二醇與炔雌醇聯(lián)合治療后，一定程度上可以改善患者的抑郁癥狀。因此，臨床上在DNG治療前和治療中，對患者進(jìn)行情緒疏導(dǎo)及情緒變化的密切監(jiān)測很有必要，如出現(xiàn)抑郁情緒，應(yīng)建議及時進(jìn)行精神科咨詢，以防發(fā)展為更嚴(yán)重的精神障礙。

3.5 體重增加 體重增加是孕激素在治療子宮內(nèi)膜異位癥時比較常見的副作用，主要是由于孕激素的雄激素作用引起的，而DNG對雄激素受體具有拮抗作用，所以此反應(yīng)并不明顯。Lang等[15]在評估255例中國子宮內(nèi)膜異位癥患者服用DNG(2 mg/d)24周的治療期間，所有治療組(包括安慰劑組)的體重都隨時間略有增加，但在持續(xù)治療超過24周的患者組中平均體重變化很小，與安慰劑組無顯著差異。因此，體重增加可能多發(fā)生于那些治療小于24周的患者，隨著時間的增加，該不良反應(yīng)并不明顯，這可能主要?dú)w因于DNG的抗雄激素類作用。

3.6 對代謝的影響 臨床上用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物很多，部分可引起血脂異常，然而，由于DNG孕激素活性很高，又缺乏雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用亦很弱，因此對服藥患者的內(nèi)分泌代謝影響較小[6]。 一項(xiàng)對照研究表明，在DNG治療前后的6個月內(nèi)，患者血脂和肝酶水平均未發(fā)生臨床相關(guān)變化[35]。而Strowitzki等[10]在進(jìn)行的匯總分析中也表示，332例服用DNG(2 mg/d)的患者在長達(dá)65周的觀察記錄中，其血液學(xué)、血清化學(xué)、肝酶、糖代謝(糖化血紅蛋白)、脂質(zhì)和激素(平均雌二醇)水平均沒有明顯變化。而且，有研究發(fā)現(xiàn)，即使在24周的高劑量DNG(20 mg/d)使用下，也沒有對甲狀腺和腎上腺功能、肝功能、電解質(zhì)平衡、造血、脂質(zhì)代謝、糖代謝及凝血等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)產(chǎn)生顯著影響[36]。

3.7 其他相關(guān)不良事件 除上述提到的不良事件以外，還有一些在DNG治療過程中鮮少發(fā)生的不良事件，如痤瘡、頭痛、惡心等。而偏頭痛的發(fā)作可能與經(jīng)期有關(guān)，可能是由于經(jīng)期雌激素水平較低導(dǎo)致的[37]。痤瘡的發(fā)生則與雄激素水平有關(guān)，而DNG具有抗雄激素作用的特點(diǎn)，故此反應(yīng)也不明顯。

4 總結(jié)

綜上所述，雖然DNG的有效性和安全性在臨床使用中已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，但長期服藥過程中仍然會出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、乳房不適、體重增加、抑郁及痤瘡等一系列的不良事件?？傮w來說，其不良事件的發(fā)生率較低，安全性和耐受性良好，故將DNG用于治療子宮內(nèi)膜異位癥是一種可接受的選擇，就使用過程中部分患者出現(xiàn)的一些不良事件，臨床上應(yīng)對此類患者加強(qiáng)隨訪，積極干預(yù)，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。