非布司他致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少1例并文獻(xiàn)分析

唐 棠，王瑞風(fēng)，周翠松

0 引言

非布司他(Febuxostat)是一種選擇性黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)抑制劑，多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，其降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇[1-2]。XO是尿酸生成途徑中最重要的催化酶，其活性有賴于由2個(gè)鉬分子組成的鉬喋呤基團(tuán)[3]。非布司他通過(guò)選擇性地與鉬喋呤非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制XO活性[4]，減少尿酸生成。非布司他最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是在初次使用的8周內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作[4]，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)還有胃腸道不適(如腹瀉、惡心)、頭痛和關(guān)節(jié)痛等，罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有肝衰竭[5]、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[6]和橫紋肌溶解[7]等。國(guó)外有非布司他致粒細(xì)胞缺乏的報(bào)道[8-9]，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文對(duì)1例慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者先后2次服用非布司他后出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的病例進(jìn)行探討，以期促進(jìn)該藥的臨床合理使用。

1 病例資料

患者，男，67歲，2021年4月19日因“發(fā)現(xiàn)血糖升高23年，血糖控制不佳”入院。患者23年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖10.05 mmol/L，無(wú)明顯口干、多飲、多尿表現(xiàn)，未予重視。7年前開(kāi)始規(guī)律服用二甲雙胍0.5 g bid、格列美脲2 mg qd。2021年3月8日于外院就診，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.4%，尿酸(UA)607.7 μmol/L，肌酐(Cr)99 μmol/L，尿微量白蛋白531.00 mg/L，尿蛋白/肌酐1 316.66 mg/g，血常規(guī)未見(jiàn)異常，予以達(dá)格列凈10 mg qd降糖，非布司他(商品名：優(yōu)立通，江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，規(guī)格：40 mg，批號(hào)：62111774)40 mg qd降尿酸。2021年4月13日隨機(jī)血糖9.74 mmol/L，Cr 110 μmol/L，UA 429 μmol/L?；颊呒韧懈吣蛩嵫Y20年，發(fā)作時(shí)服用秋水仙堿，于3月8日起服用非布司他40 mg qd治療。否認(rèn)其他慢性病，否認(rèn)手術(shù)史、外傷史、輸血史；否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史；有吸煙史30余年，1～3包/d；有飲酒史，400 g/d。入院檢查：T 36.4 ℃，R 16次/min，P 70次/min，BP 139/84 mmHg。查體未見(jiàn)明顯異常。入院診斷：2型糖尿??；糖尿病腎病CKD 3期；糖尿病周圍神經(jīng)病變；痛風(fēng)。

入院后，給予達(dá)格列凈片10 mg qd降糖，胰激肽原酶腸溶片480 IU tid改善微循環(huán)，非布司他片40 mg qd降尿酸。4月20日輔助檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(White blood cell，WBC)2.89×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)(Absolute neutrophil count，ANC)0.74×109/L；Cr 112.1 μmol/L，UA 408 μmol/L；HbA1c6.7%；尿微量白蛋白289.5 mg/L，尿蛋白/肌酐 537.1 mg/g。當(dāng)日加用碳酸氫鈉片1 g tid促進(jìn)尿酸排泄、二甲雙胍片0.5 g bid降糖、百令膠囊 2 g tid及益腎丸3 g bid保腎治療。2021年4月21日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.74×109/L、ANC 0.69×109/L?；颊甙准?xì)胞、中性粒細(xì)胞明顯降低，否認(rèn)有急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾病史及相關(guān)疾病用藥史，且拒絕行骨髓穿刺活檢及涂片等檢查。臨床藥師考慮可能為非布司他相關(guān)的不良反應(yīng)，建議停藥。當(dāng)日予以停用非布司他片，加用地榆升白片0.2 g tid。4月26日查血常規(guī)：WBC 4.23×109/L，ANC 1.75×109/L；HLA-B*5801基因型為非5801型，加用別嘌呤醇片50 mg bid降尿酸?；颊哐Ｒ?guī)基本恢復(fù)正常，血糖控制良好，予以出院，囑其于內(nèi)分泌科及血液內(nèi)科復(fù)診，出院診斷：2型糖尿病；糖尿病腎病CKD 3期；糖尿病周圍神經(jīng)病變；痛風(fēng)。

2021年5月6日隨訪，WBC 6.50×109/L，ANC 3.49×109/L，均已恢復(fù)正常。

2022年7月13日，患者再次于我院門診就診，血常規(guī)：WBC 2.95×109/L，ANC 1.28×109/L；HbA1c7.6%；Cr 108.8 μmol/L，UA 421 μmol/L；尿微量白蛋白241.6 mg/L，尿蛋白/肌酐 404.9 mg/g。反復(fù)詢問(wèn)患者，發(fā)現(xiàn)患者于2021年11月自行停用碳酸氫鈉片及別嘌醇片，2022年5月因痛風(fēng)發(fā)作自行加用非布司他片40 mg qd降尿酸治療。予以立即停用非布司他，給予地榆升白片0.2 g tid治療，同時(shí)，臨床藥師再次告知患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少很可能為非布司他的不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥。7月20日門診復(fù)查血常規(guī)，WBC 3.70×109/L，ANC 2.19×109/L。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 患者既往無(wú)血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，疾病因素影響較小。患者于2021年3月8日首次使用非布司他片，4月20日輔助檢查提示W(wǎng)BC、ANC明顯降低。2022年5月再次使用非布司他片，7月13日檢查結(jié)果顯示W(wǎng)BC、ANC再次降低。藥物的使用過(guò)程與不良反應(yīng)的發(fā)生有明確的時(shí)間相關(guān)性。以Naranjo評(píng)分表[10-11]分析可疑藥物非布司他與該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性(見(jiàn)表1)，結(jié)果為8分，為“很可能相關(guān)”。此外，藥師查閱藥品說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)服用的其他藥物未提示該不良反應(yīng)。再結(jié)合患者用藥史：其他藥物均已服用多年或在血常規(guī)恢復(fù)正常時(shí)仍在使用，與該不良反應(yīng)發(fā)生及持續(xù)時(shí)間無(wú)明確的時(shí)間相關(guān)性。達(dá)格列凈片和胰激肽原酶腸溶片與該不良反應(yīng)的Naranjo評(píng)分均為2分，而碳酸氫鈉片、二甲雙胍片、百令膠囊及益腎丸的Naranjo評(píng)分均為0分，相關(guān)性均較低。

表1 依據(jù)Naranjo評(píng)分表評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與非布司他的關(guān)聯(lián)性

2.2 非布司他引起白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制及分析 在外周血白細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞約占70%，其對(duì)人體防御系統(tǒng)十分重要。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，特別是低于0.1×109/L時(shí)，患者發(fā)生感染的幾率明顯升高[12]。中性粒細(xì)胞減少可分為3級(jí)：輕度1.0×109/L≤ANC<2.0×109/L；中度0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；重度ANC<0.5×109/L。其中，重度中性粒細(xì)胞減少為中性粒細(xì)胞缺乏癥[13]。臨床上約60%的中性粒細(xì)胞減少是由藥物引起的，其中抗菌藥物約占三分之一[14-15]，其他常見(jiàn)的還有抗甲狀腺藥物等[16]。藥物引起白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制尚不明確，可能包括：①免疫介導(dǎo)：某些藥物作為半抗原，可與體內(nèi)蛋白結(jié)合成完全抗原，誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生抗體，進(jìn)而通過(guò)抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞破壞；②直接毒性：一些藥物可直接對(duì)骨髓的前體細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，使粒細(xì)胞成熟障礙，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少；③遺傳易感性：基因可調(diào)控藥物代謝酶及自身抗原的表達(dá)，從而影響藥物相關(guān)的自身免疫反應(yīng)；④患者用藥劑量、療程及身體情況等[17-18]。

非布司他較少引起中性粒細(xì)胞減少，筆者檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)共有3例非布司他致粒細(xì)胞減少癥[8-9]：1例為合并有肝硬化、CKD 3期的74歲女性患者，住院期間給予非布司他10 mg qd降尿酸治療，11 d后ANC為0.6×109/L；1例為合并糖尿病腎病CKD 5期的64歲男性患者，于住院期間給予非布司他10 mg qd，3 d后，其ANC由5.7×109/L降至0.5×109/L；1例為終末期腎病透析的67歲男性患者，服用非布司他40 mg qd，約10周后，ANC僅為0.03×109/L。以上均為國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道的病例為糖尿病腎病CKD 3期的67歲男性患者，在先后2次使用非布司他40 mg qd治療約4周后，均發(fā)現(xiàn)WBC、ANC明顯減少，最低分別達(dá)2.74×109/L、0.69×109/L。停藥并對(duì)癥處理數(shù)天后逐漸恢復(fù)正常，Naranjo評(píng)分8分，為“很可能相關(guān)”。與已報(bào)道的病例對(duì)比，本例患者腎功能雖尚可，但非布司他使用劑量較大、服藥時(shí)間較長(zhǎng)，且再次用藥后仍出現(xiàn)該不良反應(yīng)。

非布司他的活性代謝物可能直接損傷骨髓前體細(xì)胞，也可能不可逆地與成熟中性粒細(xì)胞結(jié)合，從而導(dǎo)致患者粒細(xì)胞減少。除可能的免疫介導(dǎo)及直接毒性等原因外，通過(guò)分析，本文及文獻(xiàn)報(bào)道的3例患者均合并腎功能異常，且非布司他致中性粒細(xì)胞減少的程度與患者腎功能相關(guān)，終末期腎病透析的67歲男性患者服用非布司他后，ANC僅為0.03×109/L，為中性粒細(xì)胞缺乏癥。有研究表明，不同程度腎損害患者在連續(xù)服用非布司他(80 mg qd)7 d后，母體藥物和活性代謝物的循環(huán)濃度增加，游離藥物藥時(shí)曲線下面積、表觀終末消除半衰期及血漿代謝產(chǎn)物的暴露量隨腎損害的增加而升高[19]。目前，非布司他藥品說(shuō)明書(shū)亦提示在嚴(yán)重腎功能不全、肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min的患者中，其療效及安全性尚未得到充分證明，應(yīng)慎用。故腎功能異常可能為該不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一，且該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能與患者腎損傷程度相關(guān)，但還需更多臨床研究證實(shí)。同時(shí)，4例患者均為老年人，器官及系統(tǒng)的機(jī)能下降明顯，非布司他在其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程可能受到影響，消除減慢，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。此外，患者既往有多種慢性病病史，長(zhǎng)期服用多種藥物，還可能存在潛在的藥物相互作用。

3 小結(jié)

非布司他是使用廣泛的降尿酸藥物，其引起的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少雖較為罕見(jiàn)，但粒細(xì)胞缺乏癥可引起嚴(yán)重后果。針對(duì)該不良反應(yīng)，在工作中臨床藥師應(yīng)以預(yù)防為主，加強(qiáng)非布司他的用藥監(jiān)護(hù)，主動(dòng)告知臨床醫(yī)師及患者可能的不良反應(yīng)，提醒其定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。一旦發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少，立即停用并進(jìn)行治療，同時(shí)積極協(xié)助臨床治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。