基于“虛氣流滯”病機(jī)理論探討抑郁癥“虛-郁-滯”生物學(xué)實(shí)質(zhì)

高維 郭蓉娟 楊麗旋 趙鐘輝 朱曉晨 李俊男

抑郁癥是指以顯著而持久的情緒低落、興趣缺乏、思維及認(rèn)知功能遲緩為主要臨床特征的一類心身疾病,具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復(fù)發(fā)率的四高特點(diǎn)。抑郁癥癥狀繁雜,涉及多個(gè)系統(tǒng),容易和其他疾病合病,又常繼發(fā)于他病,其病機(jī)十分復(fù)雜,故形成眾多理論流派,至今缺乏共識(shí)。本課題組以抑郁癥“虛氣流滯”中醫(yī)創(chuàng)新病機(jī)理論為框架,通過文獻(xiàn)檢索、臨床試驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等方式構(gòu)建抑郁癥的生物學(xué)實(shí)質(zhì)假說體系。

1 抑郁癥“虛氣流滯”病機(jī)理論概述

“虛氣流滯”由王永炎院士依據(jù)中醫(yī)理論并結(jié)合多年腦病臨床實(shí)踐提出,指因元?dú)馓澨?氣血津液等流動(dòng)物質(zhì)發(fā)生郁滯的病理變化過程,導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝、經(jīng)絡(luò)不暢等,強(qiáng)調(diào)以虛為本,以滯為標(biāo),因虛而流滯的病理特點(diǎn)[1],目前已應(yīng)用于情志疾病、癲癇、缺血性腦卒中、糖尿病腎病、帕金森病等多種疾病的探討[2]?！疤摎饬鳒笨捎汕橹静粫?、不良生活方式等多種因素導(dǎo)致,在發(fā)病過程中形成了“虛-郁-滯”新的復(fù)合病邪?！疤?郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動(dòng)疾病螺旋式發(fā)展,進(jìn)一步加重虛損和郁滯惡性循環(huán)的病理過程[3]。

該病機(jī)理論以氣血津液辨證為主,強(qiáng)調(diào)以氣虛為本,以氣郁為要,以瘀血、痰濕流滯為標(biāo)的病理特點(diǎn),形成了因氣虛而滯,痰濁為漸,瘀血為著,毒熱為損的基本病機(jī)變化規(guī)律,提出初病在氣,累及津液,久病在血的病勢規(guī)律,以及初病在氣,久病在絡(luò),損及經(jīng)脈,傷及臟腑的病位動(dòng)態(tài)時(shí)空演變規(guī)律。隨著年齡的衰老、疾病程度的加重和病程的遷延,虛滯程度也隨之加重。

中醫(yī)認(rèn)為抑郁癥多受七情、體質(zhì)、社會(huì)以及他病等多因素的影響,多從“肝郁”立論,涉及脾、心、腎等臟腑。證型虛實(shí)相間,病機(jī)復(fù)雜。結(jié)合“虛氣流滯”的病機(jī)理論特點(diǎn),認(rèn)為具有“虛-郁-滯”的復(fù)合病機(jī)特點(diǎn),提出發(fā)病過程以郁為要,以虛為本,以滯為標(biāo),較好地概括抑郁癥的病理過程。

1.1 以“郁”為要

“氣郁”是情志病的病理基礎(chǔ)已經(jīng)得到了廣泛的共識(shí),其中肝氣郁結(jié)與肝郁脾虛是抑郁癥最常見的兩個(gè)證型[3],疏肝解郁為抑郁癥的治療要點(diǎn)?！毒霸廊珪访枋觥胺参鍤庵?則諸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,則總由乎心,此因郁而病也”,強(qiáng)調(diào)情志影響氣機(jī),導(dǎo)致郁而致病,提出“因病而郁”和“因郁而病”的思想[4]。故無論致病還是發(fā)病過程,抑郁癥均以“郁”為要,是疾病發(fā)生的源頭,也是推動(dòng)病程演變的關(guān)鍵。

1.2 以“虛”為本

《景岳全書》從虛實(shí)兩綱分析,開創(chuàng)從虛論治郁證的先河。抑郁癥的病位與心、脾、腎也密切相關(guān),心為宗氣之司,脾為后天氣血生化之源,腎為元?dú)庵?三者分布于上、中、下三焦,調(diào)控著全身的氣機(jī),故抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與“氣虛”密不可分,其中以“脾氣虛”為核心。東垣以“內(nèi)傷脾胃,百病由生”立論,《脾胃論》認(rèn)為“喜、怒、憂、恐,損耗元?dú)狻?說明情志過極,內(nèi)傷脾胃是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因。同時(shí)由于肝與脾生理上緊密聯(lián)系,病理上也極易相互傳變,《金匱要略》曰“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,木郁土虛,土壅木郁,故而肝郁脾虛證為抑郁癥的重要證候類型[5-6]。

1.3 以“滯”為標(biāo)

津液、血液流行于經(jīng)絡(luò)、脈道,日夜不息,而氣郁、氣虛并存日久,人體內(nèi)這類流動(dòng)性物質(zhì)便極易停滯于局部,產(chǎn)生痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物,從無形到有形,逐漸成為器質(zhì)性疾病。此過程十分漫長,可長達(dá)數(shù)十年,此時(shí)人長期處于亞健康或者慢性病階段,病程長而緩。這些病理產(chǎn)物蘊(yùn)而化火,形成毒邪,則疾病進(jìn)入爆發(fā)階段,往往出現(xiàn)危及生命的疾病,病程短而急。最終形成“郁-虛-滯”并存的局面[7]。

2 基于“虛氣流滯”病機(jī)的抑郁癥生物學(xué)實(shí)質(zhì)假說體系

由于抑郁癥具有“虛-郁-滯”的特點(diǎn)。本課題組經(jīng)多項(xiàng)課題研究總結(jié)提出理論體系假說:抑郁癥以突觸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡為核心,“虛”代表能量系統(tǒng)的異常,“氣虛為本”與線粒體能量代謝障礙相關(guān);“郁”代表信息系統(tǒng)的異常,“氣郁為要”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡相關(guān);“滯”代表物質(zhì)系統(tǒng)的異常,“流滯為標(biāo)”與循環(huán)障礙和代謝紊亂有關(guān)。“虛-郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動(dòng)疾病螺旋式發(fā)展的過程。

2.1 “郁”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡

“郁”主要表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)異常與腦功能網(wǎng)絡(luò)異常。神經(jīng)遞質(zhì)及其受體學(xué)說為抑郁癥的經(jīng)典病理假說,也是中醫(yī)“肝郁”的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制之一,同時(shí)國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的核心癥狀“抑郁情緒和快感缺乏”主要受到負(fù)責(zé)情緒調(diào)節(jié)腦回路的關(guān)鍵功能障礙的影響,而重度抑郁癥可導(dǎo)致大腦中多個(gè)大規(guī)模的功能網(wǎng)絡(luò)異常,如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和顯著網(wǎng)絡(luò),以及小腦和丘腦回路中的網(wǎng)絡(luò)連接中斷[8]。重度抑郁癥皮質(zhì)醇水平升高會(huì)通過干擾神經(jīng)重塑而減少海馬體積,這些變化也可能是抑郁癥狀的病因[9]。通過三項(xiàng)最大的全基因組抑郁關(guān)聯(lián)研究(包括807553名參與者,其中246363例為重度抑郁癥病例)進(jìn)行的薈萃分析,發(fā)現(xiàn)突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因和基因途徑具有較高的相關(guān)性,富集分析發(fā)現(xiàn)腦額葉區(qū)域在其中具有重要性[10]。

肝郁日久容易蘊(yùn)而化火,常表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活,炎性因子和氧自由基的過度增加等,研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁患者體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物較高[11]。免疫系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的過度激活和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活躍是抑郁癥病因的兩個(gè)關(guān)鍵誘因[12]。炎癥反應(yīng)是機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)失衡的重要表現(xiàn),參與了大多數(shù)常見急慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展,與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)[13]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥被確認(rèn)為促炎狀態(tài),抑郁癥患者中出現(xiàn)炎性標(biāo)志物升高,包括C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-12(interleukine-12, IL-12)等[14]。

2.2 “虛”與線粒體能量代謝障礙相關(guān)

線粒體是真核細(xì)胞能量代謝的主要場所,具有廣泛的生物學(xué)作用,可調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡和衰老,并被認(rèn)為是中醫(yī)“氣虛”的生物學(xué)機(jī)制之一[15-17]。本課題組結(jié)合現(xiàn)代研究提出“虛”本質(zhì)與為線粒體能量代謝障礙相關(guān),同時(shí)本課題組發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激6周的抑郁大鼠全身多器官組織出現(xiàn)了線粒體形態(tài)及功能的異常,包括前額葉、海馬、肌肉、腸道、肝臟、脾臟等,體現(xiàn)了抑郁癥“以虛為本”的特點(diǎn),它參與了抑郁癥疾病的多個(gè)病生理環(huán)節(jié)[18-19]。而疲乏無力、動(dòng)作減少是抑郁癥的常見表現(xiàn),臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)中重度抑郁癥患者更容易出現(xiàn)疲乏的癥狀[20]。疲勞與線粒體能量代謝障礙[21]和二磷酸腺苷的堆積[22]有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)見應(yīng)激抑郁大鼠出現(xiàn)明顯骨骼肌內(nèi)線粒體的數(shù)目顯著減少和超微結(jié)構(gòu)損傷[23],并伴有腺嘌呤核苷三磷酸含量減少以及Na+/K+-ATP酶和呼吸鏈復(fù)合酶活性減低[24]。

2.3 “滯”與循環(huán)障礙和代謝紊亂相關(guān)

“滯”主要包括痰濕、血瘀,指流動(dòng)的物質(zhì)出現(xiàn)黏膩重著、阻滯不通的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究提示其與身體內(nèi)的循環(huán)障礙和多種物質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。

2.3.1 “滯”之“痰濕” 痰濕、血瘀阻滯會(huì)引起血液變稠、變質(zhì)和血液循行障礙、糖脂代謝異常等,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在著全血黏度增高、血小板聚集性異常[25]、血小板活化[26]、血脂異常[27]等。痰濕主要與糖脂代謝紊亂有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)集肥胖、糖代謝異常、血脂紊亂和高血壓等多種代謝危險(xiǎn)因子于一體的代謝綜合征與抑郁癥具有相互作用和促進(jìn)的關(guān)系,代謝綜合征在重度抑郁癥患者中比非抑郁人群高1.5倍[28]。在肥胖個(gè)體中抑郁癥的發(fā)病率接近30%,明顯高于普通人群,同時(shí)與一般人群相比,肥胖個(gè)體患終生抑郁的可能性高55%,而抑郁個(gè)體患肥胖的可能性高58%[29]。大量的流行病學(xué)和臨床研究證實(shí),糖尿病和抑郁癥之間存在雙向關(guān)系,一方面預(yù)先存在的抑郁癥會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),另一方面糖尿病似乎增加了發(fā)生或復(fù)發(fā)性抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.3.2 “滯”之“血瘀” 血瘀主要與血液流變學(xué)有關(guān),現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)血管危險(xiǎn)因素不僅導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病機(jī)理,而且使其治療復(fù)雜化[31]。血管炎癥是所有疾病共同的因素,并且血腦屏障的內(nèi)皮功能障礙可能與抑郁癥狀的誘發(fā)有關(guān)[32]。同時(shí)血小板也越來越被認(rèn)為是精神、免疫和凝血相關(guān)疾病之間的橋梁,抑郁癥患者存在血小板活化和反應(yīng)性增強(qiáng),氧化應(yīng)激和超凝集性增加,可能會(huì)極大地加劇心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等的惡化[33]。

2.4 以突觸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡為核心的抑郁癥“虛氣流滯”病機(jī)體系

突觸微環(huán)境是腦神經(jīng)元突觸所處的內(nèi)部和外部環(huán)境,包括神經(jīng)元突觸、神經(jīng)元細(xì)胞外基質(zhì)、微血管、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、各種免疫細(xì)胞及免疫因子等,受炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體能量代謝障礙等多種病理因素影響,與抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)[34]。

2.4.1 突觸微環(huán)境中線粒體能量代謝障礙與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的相互作用 “虛氣流滯”病機(jī)強(qiáng)調(diào)“氣虛為本”,“虛”可為“郁”之本,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)異常多與線粒體損傷和葡萄糖代謝障礙有關(guān)[34-35]。線粒體全面參與了突觸可塑性的調(diào)控,在樹突棘的延伸和軸突形成中起關(guān)鍵作用,被認(rèn)為是神經(jīng)元可塑性的基礎(chǔ)[36-37],同時(shí)其在突觸通訊以及海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶中也發(fā)揮了重要作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)脫髓鞘后,線粒體從神經(jīng)元細(xì)胞體移至脫髓鞘的軸突,從而增加了軸突線粒體的含量,稱為線粒體對(duì)脫髓鞘的軸突反應(yīng),線粒體最有效地生產(chǎn)了滿足脫髓鞘軸突能量需求增長所需的三磷酸腺苷,可保護(hù)急性脫髓鞘的軸突免于變性,若神經(jīng)元的線粒體缺失、線粒體呼吸鏈缺乏,從而削弱其產(chǎn)生三磷酸腺苷的能力,將導(dǎo)致神經(jīng)變性[39]。

大量現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)線粒體在機(jī)體炎癥和免疫調(diào)控中發(fā)揮核心作用,是調(diào)控機(jī)體炎癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。在炎癥條件下可以發(fā)現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)功能存在損傷,而受損線粒體與炎癥啟動(dòng)密切相關(guān)。線粒體損傷后,出現(xiàn)炎性反應(yīng),形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環(huán),加速了疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)線粒體損傷會(huì)釋放大量的線粒體DNA(mitochondrion DNA,mtDNA)和線粒體活性氧(mitochondrion reactive oxygen species,mtROS),可通過Toll樣受體蛋白、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)和細(xì)胞質(zhì)循環(huán)GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激因子DNA傳感系統(tǒng)介導(dǎo)的途徑等參與炎癥反應(yīng),釋放大量促炎因子,激活機(jī)體ROS,進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激損傷,誘發(fā)細(xì)胞凋亡[40]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,NLRP3炎癥小體主要在海馬和其他參與情緒調(diào)節(jié)腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),其可引起炎性因子的變化及相應(yīng)的行為學(xué)改變[41],且小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)慢性炎癥與抑郁癥密切相關(guān)[42]。在NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)刺激下,線粒體結(jié)構(gòu)和功能可發(fā)生進(jìn)一步損傷,形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環(huán)[43]。炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物較高均與線粒體功能障礙直接相關(guān)[44]。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)線粒體受損時(shí),由于呼吸鏈解偶聯(lián)引發(fā)氧化應(yīng)激釋放mtROS,mtROS可激活NLRP3炎癥小體,并通過NLRP3/ASC/CasPase-1通路,生成促炎因子IL-1β、IL-18,從而放大炎癥反應(yīng)[45]。線粒體自身質(zhì)量控制體系如SIRT1/PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物合成機(jī)制,則可促進(jìn)健康線粒體增殖以改善線粒體穩(wěn)態(tài)和功能,從而抑制炎癥放大,限制惡性循環(huán)的發(fā)展。

2.4.2 突觸微環(huán)境中線粒體能量代謝障礙與循環(huán)障礙和代謝紊亂的相互作用 “虛”也可為“滯”之本,研究表明,線粒體高乙?；瘜?dǎo)致代謝紊亂和線粒體氧化應(yīng)激之間的惡性循環(huán),導(dǎo)致并促進(jìn)了血管功能障礙,同時(shí)線粒體位于多種代謝途徑的交界處,調(diào)節(jié)生物能、代謝和細(xì)胞死亡,線粒體與三羧酸循環(huán)關(guān)系密切,直接影響糖脂代謝,線粒體調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵脂質(zhì)代謝途徑,驅(qū)動(dòng)癌癥表型和轉(zhuǎn)移[46]?，F(xiàn)已被廣泛證明,許多疾病與線粒體的DNA突變有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)線粒體可能通過影響電子傳輸鏈、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、三羧酸循環(huán)等,參與細(xì)胞表型的發(fā)展[47]。

3 抑郁癥從“虛”論治新視角

基于“虛氣流滯”理論,本研究組認(rèn)為抑郁癥具有典型的“虛-郁-滯”病機(jī)特點(diǎn),以此新的理論視角來探討抑郁癥的生物學(xué)實(shí)質(zhì)。當(dāng)機(jī)體存在能量供給不足時(shí),容易出現(xiàn)循環(huán)障礙和代謝紊亂,導(dǎo)致突觸微環(huán)境紊亂,可能是抑郁癥“本虛”的生物學(xué)基礎(chǔ)。故研究組提出抑郁癥可能是以“線粒體能量代謝障礙”為根本的假說,認(rèn)為其是抑郁癥可能存在病機(jī)和治療的關(guān)鍵點(diǎn),可能作為未來研究治療靶點(diǎn)之一。本課題組研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激作為抑郁癥的一種危險(xiǎn)因素,慢性應(yīng)激抑郁大鼠在2周時(shí)出現(xiàn)炎癥激活,出現(xiàn)腦Toll樣受體蛋白4、核因子κB、IL-6的水平上升,在6周時(shí)出現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)異常、能量代謝及生物合成相關(guān)的SIRT1/PGC-1α通路相關(guān)蛋白下調(diào),而中藥能逆轉(zhuǎn)上述反應(yīng),并顯著提高外周血ATP的水平,從而發(fā)揮抗抑郁效果[48-49]。通過改善線粒體能量代謝,固本培元,增加新陳代謝,調(diào)整突觸微環(huán)境,進(jìn)而改善或阻止抑郁癥疾病的發(fā)展,為今后中西醫(yī)治療抑郁癥提供一個(gè)新的理論視角和治療思路。