基于時(shí)間序列相似性分析探討中風(fēng)方劑中的癥-藥演變規(guī)律

李芊芊， 付興， 楊鳳， 周冉冉， 侯鑒宸， 湯陽， 陶曉華

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102488；2.海南醫(yī)學(xué)院，海南?？?571199）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的中風(fēng)一般指“腦卒中”，是一組以急性起病、局灶性或彌漫性腦功能缺失為共同特征的血管疾病[1]。腦卒中的臨床表現(xiàn)主要為突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木等，具有起病急、變化快的特點(diǎn)，是多發(fā)于中老年人的常見病。腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，我國2017年缺血性腦卒中發(fā)病率為156/10 萬、出血性腦卒中發(fā)病率為62/10 萬，2017 年我國腦出血與腦梗死患者住院人均費(fèi)用較2007 年分別增長118%和60%，對個(gè)人、家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。

中醫(yī)對中風(fēng)的辨治歷史悠久，且積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年來，有關(guān)中風(fēng)方劑組方規(guī)律的研究較多，但此類研究主要針對某位醫(yī)家、某個(gè)時(shí)期的中風(fēng)用藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析與用藥規(guī)律挖掘，缺乏對中風(fēng)辨治在整個(gè)歷史時(shí)期中演變規(guī)律的認(rèn)識與考量。本研究采用時(shí)間序列相似性分析技術(shù)，以中風(fēng)的常見癥狀與中藥為研究對象，探索治療中風(fēng)方劑的癥-藥在中醫(yī)歷史中的演變規(guī)律，以期為中風(fēng)相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于“國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃——基于知識元理論與臨床需求深度融合的中醫(yī)古籍整理及專題文獻(xiàn)研究”項(xiàng)目所構(gòu)建的中醫(yī)古籍智能檢索平臺（http://114.255.40.130：62080/home）。平臺內(nèi)容源自600 余部中醫(yī)古籍，數(shù)據(jù)經(jīng)過了基于知識元理論的人工深度標(biāo)引，并進(jìn)行了劃分知識元、提取語義、建立語義關(guān)聯(lián)并形成規(guī)范的邏輯數(shù)據(jù)的處理[3-4]。中醫(yī)古籍智能檢索平臺可實(shí)現(xiàn)綜合檢索、高級檢索、專病檢索、知識圖譜、輔助決策等功能。專病檢索包括腦卒中、心力衰竭、肝硬化、糖尿病4種重大疾病，檢索模板包含病證、本草、方劑、醫(yī)案、中醫(yī)理論等10 類，檢索結(jié)果以知識卡片的形式按證候表現(xiàn)、脈象、方劑、藥物等知識元分類展示。其中方劑數(shù)據(jù)庫中共收納方劑9萬余首。

1.2 治療中風(fēng)方劑的癥-藥相關(guān)資料的篩選 在中醫(yī)古籍智能檢索平臺的方劑數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選。納入以下資料： ①方劑功用或主治中出現(xiàn)“中風(fēng)”病名或“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏仆”等主癥中的任意一個(gè)；②雖未出現(xiàn)“中風(fēng)”二字，但病名為其近義詞，如卒中、猝中、急風(fēng)、真中、類中、卒暴中風(fēng)、卒暴風(fēng)、卒急中風(fēng)、風(fēng)痱等；③雖未出現(xiàn)“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏仆”字樣，但主癥有其近義詞者，如偏癱、偏枯、口面?僻、語謇、昏不知人、猝倒、暈厥、昏迷等。

排除以下資料： ①方劑功用或主治中所載“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏仆”可明確為其他病因引起者；②僅有“中風(fēng)”病名，未記錄“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”等主癥或其近義詞，以及臨床表現(xiàn)與主癥不符合的；③方劑的中藥組成記錄缺失或不完整者；④古籍刊刻或成書時(shí)間不詳者。

1.3 數(shù)據(jù)整理與規(guī)范 為明確中風(fēng)常見癥狀，本研究根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[1]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中記錄的中風(fēng)證候表現(xiàn)篩選并歸納出21 種中風(fēng)常見癥狀，即半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀、肢體麻木、肢體疼痛、肢體震顫、肢體拘攣、四肢萎縮、意識模糊、項(xiàng)背強(qiáng)直、耳聾耳鳴、痰涎、口噤不開、眩暈、猝倒、昏迷、言語倒錯(cuò)、頭痛、狂躁、情志異常與飲食異常。為將中風(fēng)相關(guān)方劑的功用或主治中包含的上述21 種中風(fēng)癥狀進(jìn)行一一提取，本研究參照《中醫(yī)大辭典》[6]、《中醫(yī)藥學(xué)名詞·2004》[7]、《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》[8]中的近義詞、同義詞進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化與人工判定。同時(shí)，中藥名稱根據(jù)《中華人民共和國藥典》[9]、《中藥大辭典》[10]以及中藥編碼規(guī)則及編碼（GB/T 31774-2015）[11]予以規(guī)范。此外，方劑年份參考《中國醫(yī)籍大辭典》[12]，依據(jù)方劑所在古籍的成書或刊刻時(shí)間進(jìn)行記錄，最終形成包含方劑編號與年代的癥狀、中藥的（0，1）矩陣。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法 本研究采用時(shí)間序列相似性分析方法挖掘治療中風(fēng)方劑中的癥-藥在不同時(shí)間中的深層次規(guī)律。形態(tài)相似距離（morphology similarity distance，MSD）是基于歐氏距離且具有一定形態(tài)識別能力的時(shí)間序列相似性分析指標(biāo)。通過計(jì)算曲線的MSD 值可分析曲線之間的相似度。MSD 值越小，兩條序列越相似，二者的相關(guān)性也越高。研究表明，該方法能夠結(jié)合對象的大小和形狀相似兩個(gè)因素進(jìn)行相似度評估[13]。本研究中MSD計(jì)算采用自編R語言實(shí)現(xiàn)。

首先，通過計(jì)算癥狀、中藥頻次曲線的MSD值來分析癥狀、中藥之間的相似度，確立有效的歷史時(shí)期分段后，得到全時(shí)期下的癥狀、中藥兩兩之間的MSD 矩陣。同理，根據(jù)歷史時(shí)期分段情況，計(jì)算不同歷史時(shí)期內(nèi)的癥-藥時(shí)間序列數(shù)據(jù)的癥狀、中藥MSD 矩陣。其次，為比較不同歷史時(shí)期下癥-癥、癥-藥、藥-藥關(guān)系的演變趨勢，將所得不同歷史時(shí)期的癥-藥MSD 的矩陣值分別進(jìn)行Z-score 歸一化處理。之后，為探究癥-癥、癥-藥、藥-藥間的相關(guān)性情況，對癥-藥MSD 矩陣值進(jìn)行Spearman 相關(guān)性分析，并以Ward.D2 進(jìn)行聚類，并根據(jù)相關(guān)性系數(shù)r及其P值進(jìn)行篩選。最后，采用R語言的igraph軟件包等繪制熱圖、相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)圖。基于時(shí)間序列相似性分析探討中風(fēng)方劑中的癥-藥演變規(guī)律的研究流程圖見圖1。

圖1 基于時(shí)間序列相似性分析探討中風(fēng)方劑中的癥-藥演變規(guī)律的研究流程圖Figure 1 Flow chart for the research on the symptomsmedicines evolution in the prescriptions for stroke by time-series similarity analysis

2 結(jié)果

2.1 中風(fēng)癥-藥時(shí)間序列的年代分段確立 時(shí)間序列分析需要設(shè)置合理的時(shí)間分段，間隔過大會丟失細(xì)節(jié)信息及形態(tài)特征，間隔過小則會保留較多冗余信息增加計(jì)算復(fù)雜度。本研究分別設(shè)定間隔 年 數(shù) 為 1、 20、 50、 100、 150、 200、 250、500 年，據(jù)此計(jì)算頻次曲線的MSD 值。因公元341-599年間的方劑數(shù)量少，空值較多，故將此段時(shí)間獨(dú)立為一段。在公元600年以后間隔年數(shù)設(shè)定為150 年劃分時(shí)，MSD 不隨間隔年數(shù)增加而改變，如圖2所示。由此，本研究以150年為間隔年數(shù)確立了10 個(gè)時(shí)間段（均為公元紀(jì)年），分別為341-599（東晉咸康七年-隋開皇十九年）、600-749（隋開皇二十年-唐天寶八年）、750-899（唐天寶九年-唐光化二年）、900-1049（唐光化三年-北宋皇祐元年）、1050-1199（北宋皇祐二年-南宋慶元五年）、1200-1349（南宋慶元六年-元至正九年）、1350-1499（元至正十年-明弘治十二年）、1500-1649（明弘治十三年-清順治六年）、1650-1799（清順治七年-清嘉慶四年）、1800-1949（清嘉慶五年-新中國成立）年。如此劃分與歷史上朝代的更替具有較高的相似性。最終得出了全歷史時(shí)期（即公元341-1949 年）的癥-藥MSD 值，并根據(jù)各年代時(shí)間序列計(jì)算各歷史時(shí)期分段的癥-藥MSD值。

圖2 不同間隔年數(shù)設(shè)置下的中風(fēng)方劑癥-藥頻次曲線的形態(tài)相似距離（MSD）值Figure 2 The MSD value of symptoms-medicines frequency curve for the stroke associated prescriptions at various interval years

2.2 方劑數(shù)據(jù)收錄情況 根據(jù)前述標(biāo)準(zhǔn)，最終共收集了公元341-1949年間的2 065首治療中風(fēng)的方劑，涉及中醫(yī)古籍258本。各時(shí)間段收錄中風(fēng)方劑的古籍?dāng)?shù)量和處方數(shù)量見表1。

表1 不同時(shí)間段收錄中風(fēng)方劑的處方數(shù)量及古籍?dāng)?shù)比較Table 1 Comparison of the amount of the stroke associated prescriptions and ancient medical works at various historical periods

2.3 中風(fēng)方劑癥-藥時(shí)間序列的癥-癥相關(guān)性演變分析 癥-癥相關(guān)性分析結(jié)果顯示，最終形成3 類有關(guān)中風(fēng)的癥狀群。癥狀群Ⅰ包括半身不遂、言語謇澀、口眼歪斜、意識模糊、口吐痰涎、肢體麻木、肢體疼痛、肢體拘攣（0.64 ≤r≤1，P＜0.001）；癥狀群Ⅱ包括眩暈、耳聾耳鳴、肢體震顫、言語倒錯(cuò)、頭痛、狂躁、項(xiàng)背強(qiáng)直、飲食異常（0.78 ≤r≤ 1，P＜0.001）；癥狀群Ⅲ包括猝倒、昏迷、口噤不開、四肢萎縮、情志異常（0.76 ≤r≤ 1，P＜0.001）。

在歷史演變方面，如圖3-A ～F所示，從公元1050-1199年開始，癥狀群Ⅰ與癥狀群Ⅱ呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)（-1 ≤r≤ -0.37，P＜0.001），而癥狀群Ⅲ與癥狀群Ⅱ、癥狀群Ⅰ在不同歷史時(shí)期顯示出不同的相關(guān)性。在前3 個(gè)歷史時(shí)期（公元341-599 年、600-749年、750-899年）內(nèi)，癥狀群的認(rèn)識尚未形成；在公元900-1049 年中，癥狀群Ⅰ雛形出現(xiàn)；至公元1050-1199 年，3 類癥狀群已基本形成，且與全時(shí)期的癥狀群最為相似。

圖3 各時(shí)期中風(fēng)癥藥時(shí)間序列相似度分析的癥-癥熱圖Figure 3 Symptoms-symptoms correlation heatmap in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

2.4 中風(fēng)癥-藥時(shí)間序列的藥-藥相關(guān)性演變分析 全時(shí)期的癥-藥時(shí)間序列中共記錄中藥643 味，為防止低頻詞中藥干擾頻次曲線的相似性判斷，篩選出頻次排前100位的中藥進(jìn)行分析。將各時(shí)期下中藥與中藥的MSD進(jìn)行Z-score歸一化處理，其MSD值越小，Z-score值亦越小，而其藥對相關(guān)性則越高。部分藥對（30 個(gè)）在不同時(shí)期的演變情況見圖4。

圖4顯示，麻黃-牛膝、防己-葛根、防己-秦艽、川芎-獨(dú)活、附子-肉桂、川烏-附子、當(dāng)歸-麻黃、半夏-遠(yuǎn)志、附子-麻黃、川烏-防己、附子-秦艽在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score 值均偏低，其相關(guān)性較好，尤其早期、中期最為顯著，部分藥對如附子-肉桂、川烏-附子、川烏-防己、附子-秦艽等在歷史后期相關(guān)性略有下降；何首烏-菊花、葛根-梔子、枸杞子-菊花、人參-熟地黃、甘草-熟地黃在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score 值也偏低，其相關(guān)性較好，尤其中期、后期最為顯著；防風(fēng)-枸杞子、枸杞子-肉桂、川烏-枸杞子、川芎-枸杞子、枸杞子-人參、麻黃-肉蓯蓉、何首烏-細(xì)辛、枸杞子-牛膝、薄荷-川烏、薄荷-附子、薄荷-肉桂、人參-香附、薄荷-川芎、薄荷-防風(fēng)在歷史早期的Z-score 值偏高，其相關(guān)性較差，中后期相關(guān)性顯著提高。

圖4 各歷史時(shí)期中風(fēng)癥藥時(shí)間序列相似度分析的部分藥-藥間形態(tài)相似距離（MSD）值的Z-score值熱圖Figure 4 Z-score heatmap of partial medicinesmedicines MSD in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

同時(shí)，將用藥頻次居前100位的中藥兩兩之間的MSD 值進(jìn)行Spearman 相關(guān)性分析。當(dāng)相關(guān)性系數(shù)r＞0.54，P＜0.001 時(shí)，該100 味中藥最終形成4 類中藥群，結(jié)果見表2。其中，中藥群Ⅰ主要可歸為解表藥、補(bǔ)虛藥、祛寒藥、平肝熄風(fēng)藥、化痰止咳平喘藥，中藥群Ⅱ主要可歸為補(bǔ)虛藥、解表藥、清熱藥、安神藥、理氣藥，中藥群Ⅲ主要可歸為清熱藥、祛風(fēng)濕藥、理氣藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥，中藥群Ⅳ主要可歸為解表藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥。

表2 中風(fēng)方劑藥物中用藥頻次居前100位的中藥分組情況Table 2 Clustering of the leading 100 medicines of the medicines in prescriptions for stroke

2.5 中風(fēng)癥藥時(shí)間序列的癥-藥相關(guān)性演變分析 圖5顯示，半身不遂、言語謇澀與川芎、當(dāng)歸、防風(fēng)、川烏、附子、麻黃、肉桂在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score 值均偏低，其相關(guān)性較強(qiáng)，其中與川烏、附子、麻黃、肉桂在歷史后期的Z-score值有所升高，相關(guān)性有所下降；半身不遂與熟地黃的Z-score 值在歷史早中期偏高，后期偏低，即早中期相關(guān)性較弱，后期相關(guān)性顯著提升；口眼歪斜與防風(fēng)、天麻的Z-score 值在整個(gè)歷史中均偏低，相關(guān)性較強(qiáng)，尤其歷史中后期相關(guān)性顯著，而口眼歪斜與防己、藁本的Z-score 值在歷史早中期偏低，后期偏高，即早中期相關(guān)性較明顯，后期相關(guān)性較弱；眩暈與干姜在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score 值均偏低，其相關(guān)性較強(qiáng)，與薄荷、枸杞子、何首烏、肉蓯蓉的Z-score 值在歷史早中期偏高，后期偏低，即早中期相關(guān)性較弱，后期相關(guān)性顯著提升；猝倒、昏迷與羚羊角、犀角在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score 值偏低，其相關(guān)性較強(qiáng)；口噤不開與白附子、白芷在在整個(gè)歷史時(shí)期中的Z-score值偏低，其相關(guān)性較強(qiáng)，尤以中期最為顯著。

圖5 各歷史時(shí)期中風(fēng)癥藥時(shí)間序列相似度分析的部分（30個(gè)）癥-藥間形態(tài)相似距離（MSD）值的Z-score值熱圖Figure 5 Z-score heatmap of partial symptomsmedicines MSD in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

同時(shí)，根據(jù)全歷史時(shí)期的MSD值進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，篩選出相關(guān)性系數(shù)r＞0.99，P＜0.001的癥-藥關(guān)系共1 030組。根據(jù)其所在癥狀群與中藥群，繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（圖6）。圖6顯示，癥狀群Ⅰ與中藥群Ⅰ相關(guān)性最顯著（232 組），其次是中藥群Ⅲ（6組），但與中藥群Ⅱ、中藥群Ⅳ無相關(guān)性；癥狀群Ⅱ與中藥群Ⅱ相關(guān)性最顯著（251組），其次是中藥群Ⅳ（151組）、中藥群Ⅲ（86組）、中藥群Ⅰ（13 組）；癥狀群Ⅲ與中藥群Ⅰ相關(guān)性最顯著（169 組），其次是與中藥群Ⅲ（88 組）、中藥群Ⅳ（34組），癥狀群Ⅲ與中藥群Ⅱ無相關(guān)性。

圖6 中風(fēng)癥狀與中藥的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 6 Network graph for the correlation of stroke symptoms and medicines

3 討論

3.1 中風(fēng)癥狀群的認(rèn)識 中風(fēng)首次作為中醫(yī)病名，可追溯至《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治篇》：“夫風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂，或但臂不遂者，此為痹，脈微而數(shù)，中風(fēng)使然”[14]。由此發(fā)端，歷代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷深入探索，對中風(fēng)病因病機(jī)的認(rèn)識出現(xiàn)了外風(fēng)與內(nèi)風(fēng)兩種觀點(diǎn)；至元代，王履繼承劉河間、李東垣、朱丹溪等前人中風(fēng)學(xué)術(shù)思想[15]，提出“因于風(fēng)者，真中風(fēng)也；因于火，因于氣，因于濕者，類中風(fēng)而非中風(fēng)也”[16]，首次從病因角度將中風(fēng)分為真中風(fēng)與類中風(fēng)兩類。

本研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)常見癥狀可分為3組，即包含半身不遂、言語謇澀、口眼歪斜、意識模糊、肢體麻木等的癥狀群Ⅰ，可以被認(rèn)為是真中風(fēng)癥狀群；包含眩暈、頭痛、肢體震顫、言語倒錯(cuò)等的癥狀群Ⅱ，可被認(rèn)為是類中風(fēng)癥狀群；包含猝倒、昏迷、口噤不開等的癥狀群Ⅲ，可被認(rèn)為是急中風(fēng)癥狀群。同時(shí)，癥狀群Ⅰ與癥狀群Ⅱ呈顯著負(fù)相關(guān)，而癥狀群Ⅲ則與癥狀群Ⅰ、Ⅱ均呈現(xiàn)不同程度的正相關(guān)。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)急性腦卒中的病位分型有類似之處。一般認(rèn)為，真中風(fēng)與前循環(huán)腦梗死或有肢體偏癱型腦卒中的臨床特征基本一致，類中風(fēng)多與后循環(huán)梗死、腔隙性腦梗死有關(guān)，屬于無肢體偏癱型腦卒中的臨床類型[17]。

唐代及唐以前，中風(fēng)病名含義較為廣泛，外風(fēng)學(xué)說盛行，“風(fēng)痙”“風(fēng)濕痹”“痙證”等亦被歸入中風(fēng)范疇[18]，故本研究中公元341-599年間的相關(guān)癥狀未表現(xiàn)出聚類特征。至北宋《太平圣惠方》《圣濟(jì)總錄》均設(shè)立中風(fēng)專篇，眾醫(yī)家認(rèn)為“中風(fēng)”逐漸局限，開始成為一種特定疾病[18]。在公元900-1049 年間，真中風(fēng)癥狀群的雛形已出現(xiàn)，但類中風(fēng)癥狀群尚未清晰。至公元1050-1199 年間，中風(fēng)常見癥狀已基本形成了3 組癥狀群，其中真中風(fēng)癥狀群與類中風(fēng)癥狀群呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，說明唐朝后期已初步形成真中風(fēng)癥狀群的基本認(rèn)識。至北宋時(shí)期，中醫(yī)醫(yī)家已經(jīng)能夠明確區(qū)分真中風(fēng)、類中風(fēng)。可以推測，金元時(shí)期劉河間、李杲、朱丹溪、王履等正是在此基礎(chǔ)上完成了真中風(fēng)與類中風(fēng)的理論提煉與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

3.2 中風(fēng)中藥群的認(rèn)識 中風(fēng)病是在氣血虧虛的基礎(chǔ)上，由外風(fēng)侵襲引動內(nèi)風(fēng)，或火、濕、痰、瘀等因素阻于脈絡(luò)導(dǎo)致陰陽失調(diào)、氣血逆亂而引起。中風(fēng)病為本虛標(biāo)實(shí)之病證，氣血虧虛為本，風(fēng)、火、氣、痰、瘀等為標(biāo)[19]。針對本虛的補(bǔ)虛藥涵蓋補(bǔ)氣、養(yǎng)血、助陽、滋陰各方面，可以扶助人體正氣；標(biāo)實(shí)中治“風(fēng)”是其主要治法，解表藥、祛風(fēng)濕藥、祛寒藥等以疏散外風(fēng)為主，平肝熄風(fēng)藥、安神藥等以平熄內(nèi)風(fēng)為主。

本研究發(fā)現(xiàn)，頻次居前100位的中藥依據(jù)其兩兩之間的MSD 可聚類成4 組中藥群，其中解表藥與補(bǔ)虛藥在中藥群Ⅰ、中藥群Ⅱ中占比居前。盡管中藥群Ⅰ與中藥群Ⅱ中所包含的中藥類型接近，但兩者差異較大，中藥群Ⅰ多為辛溫辛熱、甘溫大熱之品，而中藥群Ⅱ多為辛涼微苦、甘平甘寒、苦寒之類。此外，活血化瘀藥、理氣藥、化痰止咳平喘藥等類別幾乎覆蓋所有中藥群，且占比均較高。

本研究還發(fā)現(xiàn)，中藥群Ⅰ中的附子-麻黃、附子-肉桂、川烏-附子等辛溫、辛熱中藥間配伍在整個(gè)歷史時(shí)期相關(guān)性均較強(qiáng)，在中后期略有下降；而中藥群Ⅱ中的何首烏-菊花、枸杞子-菊花、柴胡-梔子等輕苦、微辛、苦寒、甘溫、甘平、甘涼中藥的配伍在整個(gè)歷史時(shí)期相關(guān)性亦偏強(qiáng)，中后期顯著上升。此外，中藥群Ⅰ中川烏、肉桂、麻黃、附子等與中藥群Ⅱ中薄荷、枸杞子、何首烏等在歷史早期相關(guān)性較弱，在歷史后期相關(guān)性逐漸提高。由此可見，中風(fēng)方劑中的中藥配伍日趨廣泛，類似性味與功用如辛溫、辛熱中藥之間的配伍逐漸減少，但取而代之的是不同性味、各類功用的中藥廣泛配伍使用，也標(biāo)志著中風(fēng)治法組合的豐富與完善。

3.3 中風(fēng)癥-藥關(guān)系的認(rèn)識 有學(xué)者認(rèn)為，“外風(fēng)”病因是當(dāng)時(shí)醫(yī)家的認(rèn)識局限[20]。歷代醫(yī)家對中風(fēng)病因病機(jī)及辨治不斷闡述發(fā)展，已基本形成了對“外風(fēng)”與“內(nèi)風(fēng)”的認(rèn)識。真中風(fēng)（外風(fēng)）與類中風(fēng)病因迥異，治法有別，真中風(fēng)“因于風(fēng)”，隨之產(chǎn)生氣、火、痰、瘀等病理因素，治療首在治“風(fēng)”，兼治其他病理因素；類中風(fēng)“因于火，因于氣，因于濕……”，或痰或瘀，亦或合邪為病，并隨之產(chǎn)生“內(nèi)風(fēng)”等其他病理因素[21]，其治療需要綜合更多治法。因此，真中風(fēng)癥狀群僅與中藥群Ⅰ、中藥群Ⅱ密切相關(guān)，而類中風(fēng)癥狀群與4組中藥群均緊密相關(guān)，通過二者與各中藥群的網(wǎng)絡(luò)圖便可窺一斑。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與真中風(fēng)癥狀群密切相關(guān)的中藥群Ⅰ中，辛溫類的解表藥、祛寒藥等的應(yīng)用最廣，如麻黃、防風(fēng)、獨(dú)活、川烏、附子等可辛溫助陽、溫經(jīng)散寒，與半身不遂、言語謇澀在歷史早期時(shí)相關(guān)性最為顯著。與類中風(fēng)癥狀群密切相關(guān)的中藥群Ⅱ中，薄荷、石斛、枸杞子、何首烏、肉蓯蓉等與眩暈的相關(guān)性在歷史中后期逐漸提高，表明類中風(fēng)治法以辛涼散邪、輕清宣透、柔肝養(yǎng)陰、補(bǔ)腎填精等最為突出[22]。與急中風(fēng)癥狀群密切相關(guān)的中藥群Ⅲ中，犀角、羚羊角二者可清心肝熱、開竅醒神，與猝倒、昏迷在整個(gè)歷史時(shí)期中始終具有較強(qiáng)的相關(guān)性，表明了二者在治療急中風(fēng)閉證中的關(guān)鍵地位。

現(xiàn)代以來，從《中風(fēng)病中醫(yī)診斷、療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[23]到《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[1]，均認(rèn)為中風(fēng)病屬內(nèi)風(fēng)，排除了真中風(fēng)（外邪侵襲而引發(fā)的外風(fēng)）的外因思想。有研究將真中風(fēng)與神經(jīng)系統(tǒng)的感染性疾病等同[24]，實(shí)則是將中醫(yī)解表、祛風(fēng)等概念與西醫(yī)之抗感染混為一談，外因并不能等同于外界病原微生物。程門雪先生認(rèn)為，外風(fēng)與內(nèi)風(fēng)之辨更應(yīng)著眼于病因病機(jī)之表里、虛實(shí)、寒熱，外風(fēng)是表，內(nèi)風(fēng)是里，然表邪可以入里，里病亦可及表；外風(fēng)多實(shí)，其實(shí)中有虛，內(nèi)風(fēng)多虛，其虛中又有實(shí)；外風(fēng)多寒，內(nèi)風(fēng)多熱，其寒熱之不同亦錯(cuò)綜復(fù)雜。從辨證用藥來看，不必強(qiáng)求外風(fēng)與內(nèi)風(fēng)的劃分，外風(fēng)之藥不局限于羌活、防風(fēng)、麻黃、桂枝等，菊花、桑葉、天麻、蒺藜等亦為祛外風(fēng)藥[25]。藥有辛溫辛涼之別，針對不同病因病機(jī)，不應(yīng)偏廢。因此，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然中風(fēng)癥狀可大致分為真中風(fēng)、類中風(fēng)、急中風(fēng)三類，但其相關(guān)中藥則并未涇渭分明，其配伍更是各類雜糅。故喻嘉言論中風(fēng)病時(shí)提出，“治雜合之病，必須用雜合之藥，而隨時(shí)令以盡無窮之變”[26]，將治外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)、氣、痰、火等諸法雜合于一方之內(nèi)，有先有后，有緩有急，方是正途。

綜上，本研究采用時(shí)間序列相似性分析方法，對治療中風(fēng)方劑的癥-藥信息進(jìn)行了深度挖掘，發(fā)現(xiàn)了有關(guān)中風(fēng)的相關(guān)性較高的癥-癥、藥-藥、癥-藥關(guān)系及其歷史演變規(guī)律：中風(fēng)癥狀在歷史演變中逐漸形成真中風(fēng)、類中風(fēng)與急中風(fēng)3組癥狀群；與其密切相關(guān)的中藥群可分為4類，各癥狀群與各中藥群關(guān)系迥異；各中藥群間的配伍日益豐富，治法組合也逐漸完善。挖掘所得結(jié)果或可為中醫(yī)藥治療中風(fēng)的理論發(fā)展和臨床應(yīng)用提供參考。然而，本研究也存在一些不足，由于部分癥狀與藥物在某些歷史時(shí)期中的頻次較低，不利于時(shí)間序列的相似性判斷，未來研究可通過優(yōu)化技術(shù)手段以進(jìn)一步深入挖掘。