黃連解毒湯加減治療膿毒癥相關性急性腎損傷的臨床觀察

植曉彤， 吳思慧， 王怡欣， 翁書和

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510145）

膿毒癥（sepsis）是指因感染引起的宿主反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥最早的表現(xiàn)之一，約有2/3 的膿毒癥患者發(fā)生AKI。研究[1]表明，膿毒癥相關性急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）的發(fā)生率高達51%，死亡率達41%。因此，對于SA-AKI 的防治極為重要。但SA-AKI的發(fā)病機制尚不明確，大多學者認為與炎癥反應、腎缺血-再灌注損傷、細胞壞死等相關。目前，對于SA-AKI的治療主要為液體復蘇以恢復腎臟灌注、連續(xù)性血液凈化治療以清除炎癥因子等。近年來，中醫(yī)藥在輔助治療膿毒癥方面取得良好效果[2-3]?；诖耍狙芯恐饕^察黃連解毒湯加減治療SA-AKI熱毒熾盛證患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2021年8月至2022年6月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科（ICU）病房收治的SA-AKI熱毒熾盛證患者，共26例。其中，男 12 例（46.15%），女 14 例（53.85）；年齡24～93 歲，平均（64.42±19.05）歲。納入患者中，重癥肺炎7例，泌尿系感染5例，肺部感染合并泌尿系感染5例，膽道感染1例，膽道感染合并泌尿系感染2 例，皮膚感染2 例，腹腔術后復雜感染1 例，重癥急性胰腺炎2 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1 例。根據(jù)入院先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各13 例。另納入26例同期門診健康體檢者作為正常組。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：膿毒癥診斷標準參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》[4]；急性腎損傷診斷標準參照《改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）臨床實踐指南：急性腎損傷》[5]。中醫(yī)辨證標準：參照《膿毒癥中西醫(yī)結合診治專家共識》[6]，中醫(yī)證型為熱毒熾盛證，臨床表現(xiàn)為：高熱，大汗出，大渴飲冷，咽痛，頭痛，喘息氣粗，小便短赤，大便秘結，舌質紅絳，苔黃燥，脈沉數(shù)或沉伏；若患者經(jīng)口氣管插管或意識障礙，中醫(yī)辨證需符合發(fā)熱、汗出、氣促、小便黃、大便秘結、脈數(shù)的證候表現(xiàn)。

1.3 病例納入標準 ①符合上述膿毒癥及急性腎損傷的西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)證型為熱毒熾盛證；③年齡≥18歲，性別不限；④本人和/或家屬知情并同意參加本研究的患者。

1.4 病例排除標準 ①不符合納入標準的患者；②慢性腎功能不全患者；③腎臟移植術后患者；④各類原發(fā)性器官功能障礙終末期患者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥入院后生存時間≤48 h 的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予常規(guī)西醫(yī)治療：參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》[4]，根據(jù)患者情況予液體復蘇、抗感染、營養(yǎng)支持、重要器官支持（機械通氣輔助呼吸、血液凈化等）、血壓血糖管理等治療，療程為7 d。

1.5.2 觀察組 在對照組常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上輔助使用黃連解毒湯加減治療。方藥組成：黃連10 g、黃芩10 g、黃柏10 g、梔子10 g、大黃5 g、蘆根10 g、冬瓜子10 g、薏苡仁10 g、桃仁10 g。中藥湯劑由廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房煎藥中心統(tǒng)一煎制。每日1劑，口服或鼻飼，療程為7 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 炎癥指標和腎功能指標 于入院第1 天和第7天分別抽取患者外周血，觀察2組患者治療前后炎癥指標和腎功能指標的變化情況，包括降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（sCysC）、血β2微球蛋白（β2-MG）及腎小球濾過率（eGFR）等。

1.6.2 住院天數(shù)及臨床轉歸 觀察2 組患者治療后急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、序貫器官功能衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分情況，并記錄2組患者的ICU 住院天數(shù)及死亡例數(shù)。其中，APACHEⅡ評分由急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分構成，其分值越高，表示預后越差，病死率越高；SOFA評分是通過測定主要器官功能損害程度進行預后判斷的評分系統(tǒng)，其分值越高，表示預后越差；ICU住院天數(shù)為患者從入住ICU至轉入普通病房或死亡的時間。

1.7 統(tǒng)計方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組SA-AKI 患者與正常組的基線資料比較2組患者與正常組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。同時，2 組患者治療前的APACHE Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異也均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 SA-AKI 組患者與正常組的腎功能指標比較 表1 結果顯示：與正常組比較，SA-AKI 組患者的 SCr、BUN、sCysC、β2-MG 水平顯著升高，eGFR 水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

表1 膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者與正常組的腎功能指標比較Table 1 Comparison of renal function indicators between the group of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients and normal group （）

表1 膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者與正常組的腎功能指標比較Table 1 Comparison of renal function indicators between the group of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients and normal group （）

注：①P＜0.001，與正常組比較

組別正常組SA-AKI組t值P值eGFR/（mL·min-1·173 m-2）84.05±18.89 27.49±15.69①6.15＜0.001例數(shù)/例26 26 SCr/（μmol·L-1）72.58±15.72 234.42±123.50①6.63＜0.001 BUN/（mmol·L-1）4.83±9.11 12.93±7.88①5.20＜0.001 sCysC/（mg·L-1）0.98±0.18 2.25±1.08①5.93＜0.001 β2-MG/（mg·L-1）1.57±0.41 7.76±7.80①4.05＜0.001

2.3 2組患者的住院天數(shù)及臨床轉歸情況比較 表2結果顯示：治療后，觀察組死亡1例（7.7%），對照組死亡2 例（15.4%），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組的ICU 住院天數(shù)為（11.00 ±4.04）d，較對照組的（13.23 ± 4.94）d 有所縮短，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在預后評估方面，觀察組治療后的APACHE Ⅱ評分、SOFA評分均明顯低于對照組，組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者的住院天數(shù)及臨床轉歸情況比較Table 2 Comparison of the length of ICU stay and prognostic outcomes between the two groups of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients （）

表2 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者的住院天數(shù)及臨床轉歸情況比較Table 2 Comparison of the length of ICU stay and prognostic outcomes between the two groups of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients （）

注：①P＜0.05，與對照組比較

組別觀察組對照組t值/χ2值P值死亡情況/[例（%）]1（7.7）2（15.4）3.62＞0.05例數(shù)/例13 13 APACHE II評分/分19.00±4.10 23.38±5.90①2.28 0.03 SOFA評分/分7.85±3.05 10.46±3.15①2.15 0.04 ICU住院天數(shù)/d 11.00±4.04 13.23±4.94 1.26 0.22

2.4 2組患者治療前后腎功能指標比較 表3結果顯示：治療前，除β2-MG 外，2 組患者的SCr、BUN、sCysC、eGFR等腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的SCr、BUN、sCysC 水平較治療前降低（P＜0.05），eGFR水平較治療前升高（P＜0.05），而對照組僅SCr 水平較治療前降低（P＜0.05），sCysC 水平甚至較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，觀察組對SCr、BUN、sCysC 水平的降低作用及對eGFR 水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而2 組β2-MG 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者治療前后腎功能指標比較Table 3 Comparison of renal function indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）

表3 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者治療前后腎功能指標比較Table 3 Comparison of renal function indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組24.49±15.28 45.95± 20.63①②30.49±16.12 29.82±17.14治療前治療后治療前治療后13 13 13 13 244.38±110.64 179.77± 112.28①②224.46±138.99 211.77±117.65①14.65±8.40 10.24± 3.28①②13.52±6.30 14.31±5.77 2.79±1.16 2.18± 0.84①②1.99±0.77 3.14±0.77①10.58±10.11②8.17±7.91 4.87±2.77 6.30±6.50

2.5 2組患者治療前后炎癥指標比較 表4結果顯示：治療前，2組患者的CRP、PCT、WBC等炎癥指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CRP、PCT、WBC水平均較治療前降低，除WBC 外，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間比較，觀察組對CRP、PCT 水平的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而2 組WBC 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者治療前后炎癥指標比較Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）

表4 2組膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）患者治療前后炎癥指標比較Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組WBC/（×109·L-1）17.16±12.09 11.58±3.73 18.10±8.80 13.27±6.05時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例13 13 13 13 CRP/（μg·L-1）138.61±106.72 50.23± 43.69①②142.95±87.99 63.81±51.45①PCT/（ng·mL-1）27.19±16.49 1.11± 0.97①②26.38±17.82 3.35±3.70①

3 討論

中醫(yī)古籍中雖無膿毒癥病名，但根據(jù)疾病的臨床癥狀，可將其歸屬于“溫病”“熱毒”“熱病”等范疇，其病機為正虛毒損，熱毒、瘀血、痰濁等阻滯脈絡，引起氣機逆亂，臟腑功能失調(diào)，最終導致邪實未去，正氣已虛[6]。王今達等[7]將膿毒癥分為熱證、瘀證、虛證三大證，并提出清熱解毒法、活血化瘀法、扶正固本法，即“三證三法”。多數(shù)學者認為，膿毒癥初期，患者正氣未虛，邪氣入侵，正邪交爭，熱毒熾盛，此期當用清熱解毒之法，以祛邪外出。

膿毒癥相關性急性腎損傷（SA-AKI）的病理表現(xiàn)為腎血流減少、繼發(fā)性腎小管上皮細胞死亡、急性腎小管壞死[8]。膿毒癥器官損傷的機制離不開炎癥反應、微循環(huán)障礙和代謝重組。炎癥反應是人體對病原體的一種防御機制。腎小管上皮細胞（TECs）上存在著Toll樣受體（TLR），病原體釋放的病原體相關分子模式（PAMPs）與TECs上的TLR2和TLR4結合引起TECs氧化應激、線粒體損傷，從而使TECs 發(fā)生壞死[9]。SA-AKI 的微循環(huán)障礙表現(xiàn)為血流速度降低、腎血流分布不均、腎血管通透性增加，使氧耗增加、靜脈壓改變，導致腎小球內(nèi)壓下降、腎小管間質水腫[10-11]。代謝重組是膿毒癥時細胞的一種自我保護機制，表現(xiàn)為重新編排能量消耗的順序，讓能量用于維持重要的細胞功能，同時避免細胞死亡，目前其機制尚不清楚。炎癥反應發(fā)生時，在沒有細胞死亡的情況下，腎小管離子轉運體的表達下調(diào)，腎小管溶質的運輸減少。有研究[1，12]表明，膿毒癥期間，抑制有氧糖酵解及誘導氧化磷酸化（OXPHOS）能提高膿毒癥存活率并減少急性腎損傷（AKI）的發(fā)生。

黃連解毒湯是清熱解毒法的代表方。晉代葛洪所著的《肘后備急方》首次提及此方，唐代王燾在《外臺秘要》開始以黃連解毒湯命名。本方由黃連、黃芩、黃柏、梔子按3∶2∶2∶3比例配伍而成，具有清熱解毒的功效，主治三焦火毒證。其中，黃連為君，主瀉心火及中焦之火；黃芩主清上焦之火，為臣藥；黃柏瀉下焦之火，與通瀉三焦之火的梔子共為佐藥。現(xiàn)代藥理研究[13]表明，黃連解毒湯具有抑制炎癥反應、改善微循環(huán)、抗氧化等作用。

黃連解毒湯輔助治療SA-AKI的作用機制可能與抑制炎癥反應和抗氧化有關。Li P等[14]發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯能抑制脂多糖（LPS）激活核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），激活AKT/HO-1，從而抑制炎癥反應、抗氧化應激和調(diào)整能量代謝。本研究結果顯示：觀察組在使用黃連解毒湯后，患者的腎功能指標和炎癥指標均得到明顯改善，說明觀察組SA-AKI患者腎功能的改善可能與黃連解毒湯抑制炎癥反應有關。

本研究所納入的腎功能指標有SCr、BUN、eGFR、sCysC、β2-MG。其中SCr、eGFR、sCysC是反映腎小球功能的主要指標。SCr、eGFR是目前臨床常用的指標；sCysC屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，是體內(nèi)一種穩(wěn)定的低分子蛋白質，可自由透過腎小球濾過膜，其濃度不受年齡、性別、飲食、機體肌肉含量等因素的影響，腎臟是其唯一的排泄器官[15]。sCysC檢測AKI的時間比SCr早約24 ～48 h，因此被認為是比SCr更可靠和靈敏的評估腎小球功能損傷的生物標志物[16]。β2-MG屬于主要組織相容性抗原I類分子，可自由通過腎小球濾過膜。當腎小管功能受損，腎間質發(fā)生病變時，β2-MG 不能代謝，體內(nèi)濃度升高，因此β2-MG 主要反映腎小管功能[17]。本研究中，觀察組的SCr、eGFR、sCysC 均得到明顯改善，說明黃連解毒湯改善腎功能可能主要作用于腎小球；而β2-MG 無論是觀察組還是對照組治療前后均無明顯改善，說明SA-AKI患者經(jīng)治療后腎小管功能可能未得到恢復，黃連解毒湯可能無法改善腎小管功能，但也可能與本研究觀察組的β2-MG 的離散程度較大及與對照組的均衡性較差有關，確切的結論有待今后開展更深入的研究加以證實。

綜上所述，黃連解毒湯加減輔助治療SA-AKI熱毒熾盛證患者療效確切，可有效抑制炎癥反應，改善患者腎功能。但本研究也存在一些不足：首先，本研究為單中心研究，僅納入26 例患者，樣本量較小，導致研究結果可能存在偏倚，有待今后開展多中心、大樣本的臨床研究來進一步證實黃連解毒湯對SA-AKI 的確切療效；其次，本研究未深入探究黃連解毒湯治療SA-AKI的藥理機制，也有待今后開展動物實驗以進一步明確其作用機制。