通陽寬胸顆粒對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者炎癥因子和脂蛋白α的影響

吳慶湘， 蔡偉才， 張松杰， 林劍良， 梁滿光， 袁丁

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率、死亡率總體呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人民群眾的生命健康[1]。穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary artery diseases，SCAD）是冠心病的主要類型，目前SCAD的治療方案主要包含常規(guī)西藥治療及血運(yùn)重建，但是部分接受常規(guī)治療的患者的癥狀改善不明顯，其原因可能是西藥的副作用、個(gè)體差異性、微循環(huán)障礙等因素影響所致。通陽寬胸顆粒作為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方化裁而成的一種中藥復(fù)方顆粒劑，是廣東省第二中醫(yī)院治療SCAD的常用院內(nèi)制劑，對(duì)于改善這類患者的癥狀有較好的療效?；诖?，本研究選取2021 年1 月到2022 年1 月期間廣東省第二中醫(yī)院收治的80例SCAD患者作為研究對(duì)象，進(jìn)一步探討通陽寬胸顆粒對(duì)SCAD氣虛血瘀證患者的療效及對(duì)炎癥因子和脂蛋白α[Lp（α）]水平的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選取2021年1月至2022年1 月廣東省第二中醫(yī)院心血管科收治的SCAD 氣虛血瘀證患者，共80例。使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件生成的隨機(jī)數(shù)字表，將80 例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[2]中SCAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]及《中醫(yī)心病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》[4]中冠心病氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述SCAD 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且負(fù)荷心電圖為陽性；②符合上述冠心病氣虛血瘀證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥18歲；④每周心絞痛次數(shù)≥2 次，持續(xù)時(shí)間≥3 min；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②合并有嚴(yán)重高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常、嚴(yán)重肝腎功能損傷、造血系統(tǒng)異常等疾病的患者；③精神病患者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)及對(duì)本研究所用藥物過敏的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行用藥，或自行加用其他治療措施的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予常規(guī)西藥治療，參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[2]，根據(jù)患者病情，使用抗血小板藥、調(diào)脂藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥、硝酸酯類藥治療，連續(xù)用藥4周。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合通陽寬胸顆粒治療。用法：通陽寬胸顆粒（廣東省第二中醫(yī)院院內(nèi)制劑，批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥制字Z20130018；規(guī)格：8 g/包，每盒9 包；由瓜蔞皮、薤白、桂枝、陳皮、法半夏、枳實(shí)、醋香附、延胡索、川芎、紅花等中藥組成），每次1包，用100 mL溫開水沖服，每日3次，連續(xù)用藥4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 心絞痛療效 對(duì)患者治療前后心絞痛癥狀發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)分，再根據(jù)治療后心絞痛癥狀積分下降率評(píng)價(jià)療效。心絞痛癥狀積分下降率=（治療前癥狀積分－治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分× 100%。具體療效標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：心絞痛癥狀積分下降≥70%；②有效：30%≤心絞痛癥狀積分下降＜70%；③無效：心絞痛癥狀積分下降＜30%。總有效率=（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 負(fù)荷心電圖療效 根據(jù)治療后負(fù)荷心電圖情況評(píng)價(jià)療效，負(fù)荷心電圖采用Bruce方案。①陽性標(biāo)準(zhǔn)：負(fù)荷運(yùn)動(dòng)過程中，心電圖2 個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)J點(diǎn)后0.06～0.08 s 的ST 段出現(xiàn)水平或下斜性下移≥0.1 mV；②可疑陽性標(biāo)準(zhǔn)：心電圖R波占優(yōu)勢(shì)的導(dǎo)聯(lián)ST段出現(xiàn)水平或下斜性下移0.05 ～0.1 mV；③陰性標(biāo)準(zhǔn)：心電圖未見ST段下移?？傟栃月?（陽性例數(shù)+可疑陽性例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.3 中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，分為無、輕度、中度、重度4級(jí)，主癥胸悶胸痛分別計(jì)為0、2、4、6 分，次癥心悸氣短、神倦乏力分別計(jì)為0、1、2、3 分，再根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評(píng)價(jià)療效。中醫(yī)證候積分下降率=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。具體療效標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：中醫(yī)證候積分下降≥70%；②有效：30%≤中醫(yī)證候評(píng)分下降＜70%；③無效：中醫(yī)證候評(píng)分下降＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù) ×100%。

1.4.4 炎癥因子及Lp（α）測(cè)定 采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素 17（IL-17）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，免疫比濁法測(cè)定血清脂蛋白α[Lp（α）]水平。觀察2組患者治療前后血清IL-6、IL-17、hs-CRP、Lp（α）水平的變化情況。

1.4.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察2 組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能等安全性指標(biāo)的變化情況，以評(píng)價(jià)2組治療方案的安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 觀察組40例患者中，男24 例，女16 例；年齡32～75 歲，平均（56.40 ±12.09）歲；病程1～10 年，平均（4.90 ± 2.92）年。對(duì)照組40例患者中，男25例，女15例；年齡33～75 歲，平均（53.08 ± 13.58）歲；病程1～10 年，平均（5.73±2.76）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者心絞痛療效比較 表1結(jié)果顯示：治療4 周后，觀察組的顯效率和總有效率分別為47.5%（19/40）、77.50%（31/40），對(duì)照組分別為20.0%（8/40）、75.0%（30/40）；組間比較，觀察組的顯效率（χ2檢驗(yàn)）和總體療效（秩和檢驗(yàn)）均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者心絞痛療效比較Table 1 Comparison of angina pectoris efficacy between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD） [例（%）]

2.3 2 組患者負(fù)荷心電圖療效比較 表2 結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組的負(fù)荷心電圖總陽性率為47.5%（19/40），明顯低于對(duì)照組的75.0%（30/40），組間比較（χ2檢驗(yàn)），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明觀察組的負(fù)荷心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組。

表2 2組穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者負(fù)荷心電圖療效比較Table 2 Comparison of stress ECG efficacy between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD） [例（%）]

2.4 2 組患者中醫(yī)證候療效比較 表3 結(jié)果顯示：治療4 周后，觀察組的顯效率和總有效率分別為47.5%（19/40）、80.0%（32/40），對(duì)照組分別為25.0%（10/40）、57.5%（23/40）；組間比較，觀察組的顯效率（χ2檢驗(yàn)）、總有效率（χ2檢驗(yàn)）和總體療效（秩和檢驗(yàn)）均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者中醫(yī)證候療效比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD） [例（%）]

2.5 2組患者治療前后炎癥因子水平比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清IL-6、IL-17、hs-CRP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清IL-6、IL-17、hs-CRP 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者治療前后炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD）before and after treatment （）

表4 2組穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者治療前后炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD）before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組觀察組t值P值治療后11.33±2.51①6.15± 1.93①②10.325＜0.05例數(shù)/例40 40 IL-6/（pg·mL-1）治療前53.11±8.93 52.80±8.38 0.158＞0.05治療后35.90±8.70①26.41± 8.09①②5.022＜0.05 IL-17/（pg·mL-1）治療前38.40±11.41 40.09±11.52 0.658＞0.05治療后26.52±10.28①18.10± 8.27①②4.037＜0.05 hs-CRP/（mg·L-1）治療前14.53±3.27 15.08±3.00 0.790＞0.05

2.6 2組患者治療前后血清Lp（α）水平比較 表5結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清Lp（α）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清Lp（α）水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者治療前后血清脂蛋白α[Lp（α）]水平比較Table 5 Comparison of Lp（α）level between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD）before and after treatment（，mmol·L-1）

表5 2組穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者治療前后血清脂蛋白α[Lp（α）]水平比較Table 5 Comparison of Lp（α）level between the two groups of patients with stable coronary artery disease（SCAD）before and after treatment（，mmol·L-1）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

治療后136.11±41.30①101.01± 38.53①②3.930＜0.05組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)/例40 40治療前159.88±39.83 162.94±44.31 0.324＞0.05

2.7 安全性評(píng)估 治療過程中，2 組患者均未見明顯毒副反應(yīng)，且2組患者的血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能等安全性指標(biāo)均無異常改變。

3 討論

穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）是冠心病（CHD）的主要類型，其發(fā)病原因尚未完全明確。目前的研究認(rèn)為，在高血壓、血脂異常、吸煙等多種危險(xiǎn)因素作用下，血清膽固醇增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)而形成的“炎癥瀑布”是導(dǎo)致心肌損傷的重要因素[5]。SCAD 患者體內(nèi)的炎癥因子水平與急性心肌梗死患者相比是比較平穩(wěn)的，但是長期的慢性炎癥會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[6]。其中，白細(xì)胞介素6（IL-6）在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用，在增強(qiáng)血管通透性的同時(shí)持續(xù)破壞內(nèi)皮屏障功能[7]；白細(xì)胞介素17（IL-17）則可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，加速血栓及斑塊的形成[8]；超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平能夠反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病情及冠脈病變的程度[9]。而脂蛋白α[Lp（α）]可通過干擾脂質(zhì)代謝和纖溶系統(tǒng)，從而促進(jìn)斑塊炎癥的形成，被認(rèn)為是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

隨著冠脈介入治療等新技術(shù)走向成熟，CHD的治療水平不斷提高，診斷率也不斷提高，但在西醫(yī)治療的眾多患者中，有部分冠心病患者的心絞痛癥狀是因?yàn)槁骰蚬诿}微循環(huán)障礙所導(dǎo)致。目前西醫(yī)治療CHD 主要采取尼可地爾等改善癥狀，但效果不甚理想、甚至有患者出現(xiàn)頭痛等不適，而中醫(yī)在治療CHD心絞痛方面取得了顯著療效，能有效改善患者的心絞痛癥狀和生活質(zhì)量。

SCAD歸屬于中醫(yī)的“胸痹”范疇。張仲景認(rèn)為，胸痹的病因病機(jī)總屬“陽微陰弦”，即胸陽不振、陰寒之邪阻遏所致，是屬于本虛而標(biāo)實(shí)的一種疾病。通陽寬胸顆粒作為一種治療SCAD的中藥復(fù)方顆粒，以通陽理氣活血為法立方，通過宣通胸陽，行氣活血，標(biāo)本兼治，使患者胸悶胸痛之苦得以解除。方中桂枝、薤白通陽散結(jié)，延胡索、紅花、川芎行氣活血止痛，瓜蔞皮、陳皮、香附、枳實(shí)、法半夏理氣化痰。諸藥合用，以達(dá)溫陽通脈、理氣活血之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，瓜蔞皮的主要成分具有保護(hù)血管內(nèi)皮和改善血漿中血脂含量的作用[11]。薤白揮發(fā)油中的薤白苷等活性物質(zhì)可以通過血小板膜的作用抑制凝集和阻斷合成血栓素，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[12]。桂枝中的主要成分可增強(qiáng)血管擴(kuò)張和血液循環(huán)能力，從而緩解心絞痛[13]。陳皮具有強(qiáng)心、降脂、舒張血管的作用，其有效成分中的柚皮苷可以減輕心肌細(xì)胞變性壞死的程度，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用[14]。半夏中含有抗動(dòng)脈粥樣硬化和降血壓作用的活性成分[15]。枳實(shí)中的枳實(shí)黃酮及生物堿類化合物具有抑制脂肪生成及分解脂肪的作用，有抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果[16]。醋香附提取物中的黃酮類成分和乙酸乙酯成分可以減少血液中血漿纖維蛋白原含量及減小血液黏度等，從而起到抗凝的作用[17]。延胡索提取物中的延胡索總堿等可通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，改善心肌灌注，從而起到保護(hù)心肌的作用[18]。川芎總提取物具有抗凝血活性、改善心功能和保護(hù)心肌的作用[19]。紅花的提取物中的黃酮類成分可以抑制血小板聚集和改善血液流變學(xué)，從而起到抗凝的作用，還能改善心肌灌注，保護(hù)心臟[20]。

本研究結(jié)果顯示，在療效方面，治療4 周后，觀察組的心絞痛療效和中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，通過負(fù)荷心電圖的方式進(jìn)行評(píng)估，也得到了相對(duì)滿意的療效（P＜0.05）。在炎癥因子和Lp（α）水平方面，觀察組對(duì)血清IL-6、IL-17、hs-CRP、Lp（α）水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明通陽寬胸顆粒對(duì)SCAD 氣虛血瘀證患者有較好療效，在SCAD 癥狀評(píng)分、心絞痛發(fā)作時(shí)間及頻率、炎癥因子及Lp（α）水平方面均有明顯的改善作用。

本課題組既往的研究[21-22]已經(jīng)表明，針對(duì)氣虛血瘀型SCAD 患者，通陽寬胸顆粒能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的表達(dá)，有效縮小粥樣硬化斑塊的面積。通過本次研究，我們發(fā)現(xiàn)其在改善炎癥因子及脂蛋白α水平方面也具有比較顯著的效果。由此可見，通陽寬胸顆粒是一種安全、有效的治療氣虛血瘀型SCAD的中藥復(fù)方顆粒劑。今后的研究將通過血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)檢查（FFR）等手段進(jìn)一步分析該制劑改善冠脈微循環(huán)的作用機(jī)理，以進(jìn)一步闡述其治療機(jī)制。