基于“虛-瘀-毒”論治脾胃虛弱證慢性萎縮性胃炎的臨床研究

林劍良， 戈焰， 蔡偉才， 張松杰， 吳慶湘， 梁滿光

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院脾胃科，廣東廣州 510095）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜因重復(fù)受到各種因素的損傷，從而引起固有腺體的減少或伴腺體腸上皮化生的一種慢性消化系統(tǒng)疾病[1]，屬癌前病變。目前，西醫(yī)針對(duì)CAG 以對(duì)癥治療為主，存在療效欠佳、藥物副作用較大等不足，而中醫(yī)藥在緩解CAG 患者癥狀、改善病理改變方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較少[2-3]。邱健行教授系首屆全國(guó)名中醫(yī)，在治療CAG 方面具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)。邱教授認(rèn)為該病病機(jī)為“脾虛-血瘀-毒垢”（簡(jiǎn)稱“虛-瘀-毒”）相互影響所致，治療上宜補(bǔ)脾活血、解毒除垢，在此認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上將自擬的白蓮治萎方加減運(yùn)用于臨床，屢奏良效?；诖?，本研究運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照方法，進(jìn)一步觀察白蓮治萎方治療CAG 的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2020年6月至2021年12 月在廣東省第二中醫(yī)院脾胃病科就診的76 例組織病理診斷為CAG，中醫(yī)證型為脾胃虛弱證的患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各38例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017 年）》[1]中有關(guān)CAG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終以組織病理學(xué)診斷為確診依據(jù)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[4]中脾胃虛弱證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述CAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為脾胃虛弱證；③18 歲＜年齡＜70 歲；④組織病理學(xué)結(jié)果的日期為納入前近3 個(gè)月內(nèi)；⑤自愿參加本研究并簽署相關(guān)知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并幽門螺旋桿菌（Hp）感染的患者；②合并胃潰瘍、胃黏膜重度異型增生或可疑惡變的患者；③有腹腔手術(shù)史的患者；④有嚴(yán)重精神疾患或器質(zhì)性病變的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的患者；②依從性差，未按研究要求服藥或自行停藥的患者；③療效指標(biāo)等相關(guān)臨床資料不齊全的患者；④出現(xiàn)不良反應(yīng)且難以耐受，不能再繼續(xù)接受治療的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予口服胃復(fù)春片治療。用法：胃復(fù)春片（杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，由紅參、香茶菜、枳殼等中藥組成；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z2004003；規(guī)格：0.36 g/片），口服，每次4 片，每天3次，于飯前服用。療程為24周。

1.6.2 治療組 給予口服白蓮治萎方加減治療。白蓮治萎方的組成：白花蛇舌草30 g，半枝蓮30 g，黃芪20 g，太子參15 g，白術(shù)15 g，石斛20 g，丹參20 g，郁金15 g，三棱12 g，陳皮10 g，厚樸20 g，延胡索20 g，甘草6 g。隨癥加減：納呆嚴(yán)重者，加布渣葉15 g、雞內(nèi)金20 g；便溏嚴(yán)重者，加鳳尾草10 g、火炭母10 g；反酸嚴(yán)重者，加海螵蛸20 g、浙貝母10 g。上述中藥均由廣東省第二中醫(yī)院中藥房提供。每日1 劑，常規(guī)煎取400 mL，分2次于早晚飯后溫服。療程為24周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]，對(duì)胃脹、胃痛、納呆、便溏、倦怠乏力、食后脘悶、噯氣、反酸等證候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)證候的嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3 分。證候總評(píng)分為各項(xiàng)證候評(píng)分之和。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及其總評(píng)分的變化情況。

1.7.2 組織病理學(xué)結(jié)果評(píng)分 分別于治療前和治療24 周后對(duì)患者的胃黏膜炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生的病變程度進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)病變程度分為無(wú)、輕度、中度、重度4 級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3分。組織病理學(xué)總評(píng)分為各項(xiàng)病變?cè)u(píng)分之和。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)病變?cè)u(píng)分及其總評(píng)分的變化情況。

1.7.3 血清胃蛋白酶原檢測(cè) 分別于治療前和治療24 周后檢測(cè)患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）水平，并計(jì)算其比值（PGⅠ/PGⅡ）。觀察2 組患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ/PGⅡ水平的變化情況。

1.7.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候評(píng)分的變化情況判定療效，采取尼莫地平法計(jì)算證候評(píng)分減少率：證候評(píng)分減少率=（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。具體療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：癥狀基本消失，證候評(píng)分減少率≥95%；顯效：癥狀明顯改善，70%≤證候評(píng)分減少率＜95%；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤證候評(píng)分減少率＜70%；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善或加重，證候評(píng)分減少率＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察2 組患者治療過(guò)程中是否出現(xiàn)新發(fā)不適癥狀、過(guò)敏反應(yīng)等，以及血常規(guī)、肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)的變化情況，記錄治療期間的藥物不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（IQR）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組38例患者中，男 19 例，女 19 例；平均年齡（48.66 ± 10.27）歲；平均病程（4.11±2.20）年。對(duì)照組38例患者中，男16 例，女22 例；平均年齡（49.42 ± 9.04）歲；平均病程（4.15±2.00）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的胃脹、胃痛、納呆、便溏、倦怠乏力、食后脘悶、噯氣、反酸等各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及其總評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及其總評(píng)分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組在改善胃脹、胃痛、納呆、便溏、噯氣、反酸評(píng)分及其總評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而在改善倦怠乏力、食后脘悶評(píng)分方面則與對(duì)照組相近（P＞0.05）。

表1 2組慢性萎縮性胃炎（CAG）患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with chronic atrophic gastritis（CAG）before and after treatment [M（IQR），分］

2.3 2組患者治療前后組織病理學(xué)評(píng)分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的胃黏膜炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生等組織病理學(xué)評(píng)分及其總評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的各項(xiàng)組織病理學(xué)評(píng)分及其總評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性萎縮性胃炎（CAG）患者治療前后組織病理學(xué)評(píng)分比較Table 2 Comparison of histopathological scores between the two groups of patients with chronic atrophic gastritis（CAG）before and after treatment [M（IQR），分]

2.4 2 組患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平均較治療前升高（P＜0.05），PGⅡ水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組對(duì)PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平的升高作用及對(duì)PGⅡ水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性萎縮性胃炎（CAG）患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平比較Table 3 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡand PGⅠ/PGⅡlevels between the two groups of patients with chronic atrophic gastritis（CAG）before and after treatment （）

表3 2組慢性萎縮性胃炎（CAG）患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平比較Table 3 Comparison of serum PGⅠ，PGⅡand PGⅠ/PGⅡlevels between the two groups of patients with chronic atrophic gastritis（CAG）before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組PGⅠ/PGⅡ3.69±1.00 8.57± 2.06①②3.51±0.74 5.37±1.25①時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例38 38 38 38 PGⅠ/（μg·L-1）59.98±9.06 93.93± 8.93①②58.94±8.34 72.84±10.68①PGⅡ/（μg·L-1）16.88±2.68 11.50± 2.71①②17.15±2.36 13.94±2.37①

2.5 2組患者臨床療效比較 表4結(jié)果顯示：治療24周后，治療組的總有效率為94.74%（36/38），對(duì)照組為71.05%（27/38），組間比較（χ2檢驗(yàn)），治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性萎縮性胃炎（CAG）患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with chronic atrophic gastritis（CAG）[例（%）]

2.6 組織病理學(xué)評(píng)分與PGⅠ/PGⅡ的相關(guān)性 采用Pearson 分析對(duì)組織病理學(xué)評(píng)分與PGⅠ/PGⅡ水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：治療前后均呈中等程度的負(fù)相關(guān)關(guān)系（治療前：r=-0.620，P＜0.01；治療后：r=-0.581，P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 治療前慢性萎縮性胃炎（CAG）患者組織病理學(xué)評(píng)分與PGⅠ/PGⅡ相關(guān)圖Figure 1 Correlation between histopathological scores and PGⅠ/PGⅡbefore treatment in chronic atrophic gastritis（CAG）patients

圖2 治療后慢性萎縮性胃炎（CAG）患者組織病理學(xué)評(píng)分與PGⅠ/PGⅡ相關(guān)圖Figure 2 Correlation between histopathological scores and PGⅠ/PGⅡafter treatment in chronic atrophic gastritis（CAG）patients

2.7 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中，2 組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，患者的血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)也均無(wú)異常。

3 討論

慢性萎縮性胃炎（CAG）屬胃的癌前病變，其發(fā)病與幽門螺桿菌（Hp）感染、藥物因素、煙酒嗜好、生理心理及遺傳因素等密切相關(guān)。西醫(yī)方面，尚無(wú)針對(duì)CAG 的特效治療方法，目前的治療手段主要為調(diào)節(jié)生活方式、藥物治療及內(nèi)鏡手術(shù)等，其中藥物治療以根除Hp、護(hù)胃、抑制膽汁反流等為主[4]。由于內(nèi)鏡手術(shù)治療需要達(dá)到手術(shù)指征及具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，僅作為重度異型增生患者的首選[6]；而西醫(yī)藥物治療停藥后癥狀易反復(fù)，且長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥治療CAG 得到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，并初步證明中醫(yī)藥治療手段對(duì)改善CAG 臨床癥狀及病理改變的療效甚佳，具有良好的應(yīng)用前景。本研究對(duì)照組中所應(yīng)用的胃復(fù)春片在臨床中常用于CAG的治療，其可通過(guò)促進(jìn)病變胃黏膜的血液循環(huán)，從而達(dá)到修復(fù)與再生黏膜的效果，具有較好的療效[8]，故本研究選其作為對(duì)照藥。

邱健行教授認(rèn)為，本病發(fā)病責(zé)之于脾胃氣陰不足，運(yùn)化失常，致胃絡(luò)瘀阻，瘀久成毒。氣滯、濕濁、瘀血等病理產(chǎn)物堆積到一定程度，則成“毒垢”，有如茶垢、牙垢與水垢一般，阻滯氣血經(jīng)絡(luò)，諸滯礙胃，導(dǎo)致胃絡(luò)失養(yǎng)而發(fā)為本病，其主要病機(jī)為“虛-瘀-毒”相互影響?，F(xiàn)代各醫(yī)家對(duì)本病的病因病機(jī)、治則治法亦有各自見(jiàn)解，當(dāng)中也有部分醫(yī)家主張以“補(bǔ)脾活血”為治法，這與邱健行教授之見(jiàn)解有所見(jiàn)略同之處?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“谷氣通于脾……五臟皆得胃氣，乃能通利”。脾胃受損，氣機(jī)、水液無(wú)以正常運(yùn)行輸布，臟腑經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，胃黏膜亦濡養(yǎng)不足，從而導(dǎo)致胃黏膜萎縮等病理改變的發(fā)生?！督饏T要略》中指出：“腹不滿，其人言我滿，為有瘀血?！备姑洸贿m在CAG 患者中常發(fā)，且病程纏綿，病久入血，瘀血內(nèi)生，久成毒垢。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)脾活血治療本病可達(dá)顯效。如曾薇薇等[9]發(fā)現(xiàn)，口服理氣通絡(luò)愈萎湯后，治療組癥狀及病理改善程度均較奧美拉唑組明顯，且安全性良好。趙勁枝等[10]以四君子湯合失笑散為主方治療CAG，在改善臨床癥狀、胃蛋白酶原及胃泌素水平方面都表現(xiàn)出積極的臨床意義。

白蓮治萎方為邱健行教授投身杏林?jǐn)?shù)十載總結(jié)出的治療CAG 的經(jīng)驗(yàn)方。邱教授認(rèn)為，其病機(jī)總不離“虛-瘀-毒”?！疤摗睘槠馓撊酢⑽戈幪澨?，正氣不足，邪留滯于其虛，當(dāng)以黃芪、白術(shù)、太子參、石斛益脾之氣，養(yǎng)胃之陰，乃能“四季脾旺不受邪”?！梆觥睘闅庋铚站?，胃絡(luò)瘀阻，當(dāng)以郁金、丹參、三棱、延胡索以祛瘀通絡(luò)，其中郁金為氣中血藥，丹參系血中氣藥，邱教授將其稱作“金丹”；滯為瘀之因，瘀為滯之果。“金”主氣滯，“丹”主血瘀，二藥相須，配伍功專活血行氣之延胡索、三棱以加強(qiáng)破瘀通絡(luò)之功，令氣血行則瘀痛消?！督饏T要略心典》指出，“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”?！岸尽睘轲鲎杈脺啥竟福视弥貏鞍咨彙保ò谆ㄉ呱嗖?、半枝蓮）彰顯解毒除垢之效，兩藥為全方核心藥對(duì)，既可活血解毒，又無(wú)黃芩、黃連苦寒之弊，劑量須用至30 g 及以上，方可大力驅(qū)解毒邪而不礙正。厚樸、陳皮調(diào)理脾胃樞機(jī)，復(fù)其升清降濁。甘草調(diào)和諸藥，兼顧脾胃。該方清補(bǔ)兼施，務(wù)令正復(fù)邪去，共奏補(bǔ)脾活血、解毒除垢之功效。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，健脾類中藥可通過(guò)誘導(dǎo)胃腸細(xì)胞遷移的機(jī)制，從而達(dá)到強(qiáng)化黏膜屏障能力，促進(jìn)細(xì)胞更新和胃黏膜恢復(fù)的作用[11]。石斛含有抗腫瘤活性成分，同時(shí)具有抗疲勞、促進(jìn)腺體分泌的作用，可改善CAG 的氣虛表現(xiàn)及胃黏膜上皮和腺體萎縮的病理狀態(tài)[12]。郁金、三棱、延胡索、厚樸及陳皮均被發(fā)現(xiàn)含有抗炎抑癌的活性成分[13-17]，對(duì)于改善CAG的慢性炎癥及癌前狀態(tài)有著積極的治療意義；且臨床研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，在治療CAG 的方劑中配伍三棱，效果顯著。白花蛇舌草、半枝蓮具有確切的抗腫瘤效果，是臨床上公認(rèn)的抗腫瘤藥對(duì)，常相須配伍用于腫瘤相關(guān)疾病的治療，二者合用可增強(qiáng)免疫、抑制癌細(xì)胞復(fù)制及激活癌細(xì)胞凋亡機(jī)制[20]。

本研究結(jié)果顯示，從療效方面看，治療組的總有效率為94.74%（36/38），對(duì)照組為71.05%（27/38），組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明白蓮治萎方治療脾胃虛弱證CAG 療效確切，安全性良好。從臨床癥狀方面看，2 組均可改善CAG 患者的臨床癥狀（P＜0.05），且治療組在改善胃脹、胃痛、納呆、便溏、噯氣、反酸評(píng)分及其總評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而在改善倦怠乏力、食后脘悶評(píng)分方面則與對(duì)照組相近（P＞0.05）。從組織病理學(xué)方面看，治療后2組患者的組織病理狀態(tài)均有所改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明白蓮治萎方在改善CAG癌前狀態(tài)方面明顯優(yōu)于胃復(fù)春片。從PGⅠ、PGⅡ水平方面看，治療后2組患者的血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平均較治療前升高（P＜0.05），PGⅡ水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組對(duì)PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平的升高作用及對(duì)PGⅡ水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；同時(shí)，相關(guān)性分析結(jié)果顯示：患者的組織病理學(xué)評(píng)分與PGⅠ/PGⅡ在治療前后均呈中等程度的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.01），與前人研究結(jié)果[21-23]一致，表明白蓮治萎方在改善具有一定診斷意義的胃蛋白酶原水平方面較胃復(fù)春作用更顯著。

綜上所述，邱健行教授強(qiáng)調(diào)緊扣“虛-瘀-毒”病機(jī)，謹(jǐn)記扶正祛邪，清補(bǔ)兼施，以白蓮治萎方治療脾胃虛弱證CAG 患者，臨床療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善胃黏膜組織病理學(xué)改變及胃蛋白酶原水平，其療效明顯優(yōu)于使用胃復(fù)春片治療，且具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于研究條件及樣本數(shù)量限制，本研究結(jié)果可能存在偏倚，且本研究未能進(jìn)行后期隨訪觀察其復(fù)發(fā)情況，存在一定局限性，需在日后的研究中加以改進(jìn)。