血清HMGB1聯(lián)合心臟Tei指數(shù)對先天性心臟病患兒并發(fā)肺動脈高壓的診斷價值

史蓓，潘潔怡，楊優(yōu)維

1 上海市第一婦嬰保健院心電圖室，上海 200333；2 上海市長征醫(yī)院心電圖室

先天性心臟?。–HD）居我國出生缺陷的首位，活產(chǎn)兒中CHD 發(fā)病率為0.7%～0.9%，盡管大多數(shù)患兒能通過擇期手術(shù)或介入治療治愈，但部分患兒因肺動脈高壓（PAH）失去手術(shù)機(jī)會，這是患兒生存時間縮短和存活率降低的重要原因［1-2］。因此早期診斷CHD患兒并發(fā)PAH具有重要意義。研究表明，炎癥反應(yīng)和肺內(nèi)皮功能障礙參與PAH的發(fā)生、發(fā)展，右心室功能降低是PAH自然過程中的重要表現(xiàn)［3-4］。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種染色體結(jié)合蛋白，可結(jié)合其他信號通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展［5］。HMGB1 參與肺動脈內(nèi)皮損傷［6］。Tei 指數(shù)又稱右心室心肌做功指數(shù)，與右心功能密切相關(guān)［6］。Tei 指數(shù)升高與PAH 患者右心功能降低密切相關(guān)［7］。目前關(guān)于血清HMGB1聯(lián)合心臟Tei指數(shù)診斷CHD患兒并發(fā)PAH 的價值尚未可知?；诖?，本研究做了相關(guān)探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1 月—2022 年5 月上海市第一婦嬰保健院收治的152 例CHD 患兒為CHD 組，男49 例，女103 例；年 齡1～12（4.97 ± 2.59）歲；BMI 18.04～26.95（20.65 ± 1.51）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胎兒先天性心臟病診斷及圍產(chǎn)期管理專家共識》［8］CHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡1～12 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)婦孕前自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染和非留體類抗炎藥物治療史；合并其他先天性疾病或發(fā)育不全；合并造血和免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、惡性腫瘤；顱內(nèi)、腦室內(nèi)、肺出血傾向；血栓、手術(shù)等其他原因?qū)е翽AH；臨床資料不完整。同期選取48名健康兒童為對照組，男16例、女32例；年齡1～12（4.97 ± 2.59）歲；BMI 18.93～26.77（20.21 ± 1.59）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；兩組監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 PAH 診斷 CHD 患兒入院后采用德國IBA MagicMax Universal X 射線多功能檢測儀行右心導(dǎo)管檢查術(shù)，測量患兒靜息時肺動脈平均壓（mPAP），參考《2015 歐洲心臟病學(xué)會年會/歐洲呼吸學(xué)會肺動脈高壓診斷和治療指南》［9］將mPAP≥25 mmHg 診斷為PAH。根據(jù)是否并發(fā)PAH 將CHD 患兒分為PAH組（n=39）、非PAH組（n=113）。

1.3 資料收集 收集各組以下資料：性別、年齡、BMI、N 末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、超聲心動圖指標(biāo)［左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）］。

1.4 血清HMGB1 檢測 分別于CHD 患兒入院后次日及對照組體檢時采集空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min（半徑10 cm），取上層血清用酶聯(lián)免疫吸附法（武漢純度生物科技有限公司）檢測HMGB1。

1.5 心臟Tei 指數(shù)檢測 兩組入院后采用美國GE Voluson彩色多普勒超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，于三尖瓣口使用脈沖波多普勒測量三尖瓣關(guān)閉至開放時間，連續(xù)波多普勒測量三尖瓣反流時間，兩者相減得到等容舒張時間+等容收縮時間；通過脈沖波多普勒頻譜于右心室流出道測量射血時間，計算心臟Tei 指數(shù)=（等容舒張時間+等容收縮時間）/射血時間［6］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用U檢驗；多因素Logistic 回歸分析CHD 患兒并發(fā)PAH 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數(shù)對CHD 患兒并發(fā)PAH 的診斷價值。曲線下面積比較采用Z檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD 組與對照組血清HMGB1 水平和心臟Tei指數(shù)比較 CHD 組血清HMGB1 水平、心臟Tei 指數(shù)高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 CHD組與對照組血清HMGB1水平、心臟Tei指數(shù)比較（±s）

表1 CHD組與對照組血清HMGB1水平、心臟Tei指數(shù)比較（±s）

組別CHD組對照組P n 152 48 HMGB1（ng/mL）13.26 ± 4.53 3.67 ± 1.15＜0.05 Tei指數(shù)0.38 ± 0.10 0.31 ± 0.06＜0.05

2.2 CHD患兒并發(fā)PAH的影響因素

2.2.1 單因素分析結(jié)果 PAH 組NT-proBNP、LAD、HMGB1、Tei 指數(shù)高于非PAH 組，LVEF 低于PAH組（P均＜0.05）。見表2。

表2 CHD患兒并發(fā)PAH的單因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 以NT-proBNP、LAD、LVEF、HMGB1、Tei 指數(shù)為自變量，是否并發(fā)PAH（是為“1”；否為“0”）為因變量，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP、HMGB1、Tei 指數(shù)升高為CHD 患兒并發(fā)PAH 的獨(dú)立危險因素，LVEF 升高為獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 CHD患兒并發(fā)PAH的多因素Logistic回歸分析

2.3 血清HMGB1水平/心臟Tei指數(shù)對CHD患兒并發(fā)PAH的診斷價值 ROC曲線分析顯示，血清HMGB1水平聯(lián)合心臟Tei指數(shù)診斷CHD患兒并發(fā)PAH的曲線下面積大于二者單獨(dú)診斷（P均＜0.05）。見表4。

表4 血清HMGB1水平和心臟Tei指數(shù)對CHD患兒并發(fā)PAH的診斷價值

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在PAH過程中扮演重要角色，肺血管炎癥浸潤可導(dǎo)致肺血管壁增厚和滋養(yǎng)血管屈曲增生形成叢狀病變，導(dǎo)致肺動脈管腔進(jìn)行性狹窄、閉塞，從而促進(jìn)PAH 的發(fā)生、發(fā)展［10］。HMGB1是一種核蛋白，幾乎存在所有真核細(xì)胞核中，當(dāng)細(xì)胞受到外傷、感染、炎癥等因素引起損傷、活化或死亡時能將核內(nèi)HMGB1 釋放到胞外，胞外HMGB1 的B-box 結(jié)構(gòu)域可結(jié)合Toll 樣受體2、4、9 和晚期糖基化終產(chǎn)物受體等細(xì)胞表面受體，激活核因子-κB 炎癥信號通路，進(jìn)一步擴(kuò)大機(jī)體炎癥應(yīng)答，加劇組織損傷［11］。TANG 等［12］通過缺氧誘導(dǎo)大鼠PAH 模型發(fā)現(xiàn)，HMGB1 在PAH 大鼠肺組織中高表達(dá)，能加劇肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和肺血管重塑。徐逸洲等［13］通過大鼠PAH 模型發(fā)現(xiàn)，抑制PAH 大鼠肺組織HMGB1表達(dá)能顯著改善肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1 在新生兒持續(xù)性PAH 中高表達(dá)，并與病情嚴(yán)重程度有關(guān)［14］。本研究結(jié)果顯示，CHD 患兒血清HMGB1 水平顯著升高，是CHD 患兒并發(fā)PAH 的獨(dú)立危險因素，說明血清HMGB1 水平升高參與CHD 患兒并發(fā)PAH 的發(fā)生發(fā)展。分析原因是CHD 患兒心臟和大血管形成障礙或發(fā)育異?？梢鸩糠旨?xì)胞損傷導(dǎo)致HMGB1 由細(xì)胞核釋放到胞外，引起血清HMGB1 水平升高。而隨著血清HMGB1 水平升高，HMGB1 能通過加劇炎癥進(jìn)展導(dǎo)致肺血管損害，進(jìn)而增加PAH 發(fā)生的風(fēng)險。抑制HMGB1 表達(dá)能抑制HMGB1 與Toll 樣受體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，減輕肺動脈壓力，逆轉(zhuǎn)肺血管重塑和右心室肥厚［15-16］。

PAH 由于肺動脈壓力升高導(dǎo)致右心后負(fù)荷增加，可嚴(yán)重降低右心室功能最終導(dǎo)致右心衰竭，因此檢查右心功能有助于評估PAH［4］。心臟Tei 指數(shù)是一種用于評估右心室功能的無創(chuàng)工具［16］。多項臨床研究報道，心臟Tei 指數(shù)可作為成人和兒童右心功能的評價指標(biāo)［17］。同時研究指出，心臟Tei 指數(shù)與CHD 患兒心功能變化密切相關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，CHD 患兒心臟Tei 指數(shù)顯著升高。本研究結(jié)果還顯示，心臟Tei 指數(shù)升高是CHD 患兒并發(fā)PAH 的獨(dú)立危險因素，說明心臟Tei 指數(shù)升高參與CHD 患兒并發(fā)PAH 發(fā)生發(fā)展。分析是心臟Tei 指數(shù)升高反映右心室整體功能嚴(yán)重下降，間接反映肺動脈壓力升高，進(jìn)而增加PAH 風(fēng)險。ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數(shù)單獨(dú)與聯(lián)合診斷CHD 患兒并發(fā)PAH 的曲線下面積分別為0.790、0.797、0.885，血清HMGB1 水平聯(lián)合心臟Tei 指數(shù)診斷CHD患兒并發(fā)PAH的曲線下面積最大，說明血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數(shù)均可能成為CHD 患兒并發(fā)PAH 的輔助診斷指標(biāo)，且二者聯(lián)合能提升診斷價值，有助于臨床早期干預(yù)，改善患兒預(yù)后。

綜上所述，CHD 患兒血清HMGB1 水平和心臟Tei指數(shù)顯著升高，與CHD 患兒并發(fā)PAH 密切相關(guān)，可作為CHD患兒并發(fā)PAH的輔助診斷指標(biāo)，且二者聯(lián)合對CHD患兒并發(fā)PAH的診斷價值較高。