外泌體調(diào)控樹突狀細(xì)胞免疫功能的研究進(jìn)展①

李琳琳 朱 珊 陳京濤 （吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長(zhǎng)春 130061）

外泌體是直徑40～160 nm 脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)的圓形囊泡狀小體，由內(nèi)含囊泡的多泡體與細(xì)胞膜融合后釋放至胞外。幾乎所有細(xì)胞均可分泌外泌體［1］。外泌體攜帶蛋白質(zhì)、核酸、脂類等各類物質(zhì)，可在供體細(xì)胞和受體細(xì)胞間“穿梭”，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間物質(zhì)傳遞和信息交流，參與受體細(xì)胞生物學(xué)功能調(diào)控。

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁［2］。作為誘導(dǎo)固有免疫的關(guān)鍵因素，DC攝取加工抗原并通過(guò)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）將其提呈給初始T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答［3］。同時(shí)，DC也具有免疫調(diào)節(jié)功能，通過(guò)分泌細(xì)胞因子參與T 細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育、分化和活化。外泌體可參與DC免疫功能調(diào)控，工程化外泌體具有一定臨床應(yīng)用前景，因此，系統(tǒng)探究外泌體調(diào)控DC 免疫功能的作用及機(jī)制，充分了解工程化外泌體改造與應(yīng)用對(duì)免疫治療策略開發(fā)具有重要意義。

1 外泌體在DC功能調(diào)控中的“雙面性”

外泌體在大小、攜帶物、功能和來(lái)源方面呈高度異質(zhì)性，可能是外泌體可激活DC 又可引發(fā)功能障礙的原因［4］。WANG等［5］發(fā)現(xiàn)人肺癌細(xì)胞A594來(lái)源外泌體可上調(diào)DC 表面MHCⅡ和共刺激分子表達(dá)，誘導(dǎo)其分泌IL-12，促進(jìn)T 細(xì)胞增殖與活化；采用與外泌體共孵育的DC 治療荷瘤小鼠，其腫瘤組織T細(xì)胞數(shù)量增加，IFN-γ水平升高，IL-10和TGF-β水平降低，腫瘤增殖減緩，小鼠生存期延長(zhǎng)。表明腫瘤來(lái)源外泌體在DC 介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用。越來(lái)越多的研究表明其他腫瘤細(xì)胞，如小鼠乳腺癌細(xì)胞E0771、人結(jié)腸癌干細(xì)胞HT-29-CSC 和人宮頸癌細(xì)胞HeLa 來(lái)源外泌體也具有類似功能［6-8］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)M1 型巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體可誘導(dǎo)未成熟DC 分泌IL-12、IL-6、IFN-γ 和TNF-α，引發(fā)局部炎癥，利于Th1 細(xì)胞分化［9］。腸道微生物來(lái)源外泌體可誘導(dǎo)DC 分泌促炎細(xì)胞因子，激活T 細(xì)胞應(yīng)答，是啟動(dòng)宿主先天免疫系統(tǒng)的重要信號(hào)傳遞工具［10］。

隨著研究深入，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)外泌體也可通過(guò)多種方式引發(fā)DC 功能障礙，如抑制DC 成熟、削弱其抗原提呈能力、改變其細(xì)胞因子分泌模式以及將其誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性或耐受性DC（regulatory/tolerogenic DC，DCreg/TolDC）。YU 等［11］證實(shí)EGFR 突變小鼠肺癌細(xì)胞LLC 來(lái)源外泌體可將有活性的突變EGFR 轉(zhuǎn)移至DC 表面，下調(diào)DC 表面MHCⅡ和共刺激分子表達(dá)，促進(jìn)IL-10 分泌，抑制T 細(xì)胞活化與增殖。也有研究顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）來(lái)源外泌體可上調(diào)DC 內(nèi)miRNA-146a 表達(dá)，抑制其成熟，提高同種異體腎移植存活率［12］。此外，其他細(xì)胞如上皮性卵巢癌細(xì)胞、尤文氏肉瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等來(lái)源外泌體也可誘導(dǎo)DC功能障礙［13-15］。DC 在免疫調(diào)節(jié)中具有免疫激活和免疫耐受雙重作用，其中TolDC 通過(guò)誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡或無(wú)反應(yīng)狀態(tài)及Treg 分化引起免疫耐受。近年TolDC 在器官移植與自身免疫性疾病等領(lǐng)域備受關(guān)注。HE 等［16］發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)IDO 骨髓MSC 來(lái)源外泌體可抑制DC 成熟，促進(jìn)其分泌IL-10，上調(diào)Treg 數(shù)量。將以上外泌體注射到同種異體心臟移植大鼠體內(nèi)，可減少移植免疫排斥反應(yīng)，改善移植心臟功能。同樣，未經(jīng)基因改造的MSC、Treg細(xì)胞等來(lái)源外泌體被DC 攝取后，也可誘導(dǎo)DC 呈現(xiàn)TolDC 表型及功能特征，引起免疫耐受，為自身免疫性疾病治療和誘導(dǎo)移植免疫耐受提供了新思路和新策略［17-18］。

2 外泌體調(diào)控DC免疫功能的分子機(jī)制

2.1 外泌體提供配體結(jié)合DC 表面受體 研究發(fā)現(xiàn)，外泌體攜帶的多種蛋白均可作為DC中Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）配體激活下游信號(hào)通路參與DC 功能調(diào)控，其中外泌體中高水平的熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）一度成為研究熱點(diǎn)。如黑色素瘤細(xì)胞B16-F10 來(lái)源外泌體HSP72 和HSP105 可與DC 上的TLR2 和TLR4 結(jié)合，促進(jìn)DC分泌大量IL-6，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)STAT3 通路進(jìn)而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移［19］。此外，橋本甲狀腺炎（HT）患者血清來(lái)源外泌體攜帶的HSP60 可 與DC 中TLR2/3 結(jié) 合，上 調(diào)DC 表 面CD40 和CD83 表 達(dá)及IL-6 分 泌，利于Th17 細(xì)胞 分化，證實(shí)循環(huán)外泌體參與HT 炎癥反應(yīng)，為自身免疫性甲狀腺炎治療提供了新思路［20］。

除TLRs 外，外泌體蛋白與DC 其他受體結(jié)合的研究也逐漸深入。如前列腺癌細(xì)胞DU145 來(lái)源外泌體攜帶的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可與DC 表面PGE2 受體結(jié)合，抑制TNF-α 和IL-12 分泌，負(fù)調(diào)控CD8+T細(xì)胞活化；PGE2與DC表面受體結(jié)合可顯著誘導(dǎo)DC 表面CD73 表達(dá)［21］。CD73 是一種腺苷代謝相關(guān)新型免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)抑制抗腫瘤免疫促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［22］。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者腦脊液來(lái)源外泌體含有半乳糖蛋白9，與DC 表面T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3 結(jié)合后抑制DC 對(duì)抗原的識(shí)別、處理和提呈，削弱CTL 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答［23］。此外，正常細(xì)胞來(lái)源外泌體相關(guān)蛋白也可與DC 表面受體結(jié)合參與DC 功能調(diào)控。BROWN 等［24］報(bào)道，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（lymphatic endothelial cells，LEC）來(lái)源外泌體攜帶大量CX3CL1，該趨化因子與DC 表面CX3CL1 受體結(jié)合，促進(jìn)DC定向遷移，證實(shí)在炎癥和癌癥中淋巴管周圍LEC 分泌外泌體是基底外側(cè)促遷移層（basolateral promigratory layer）的重要參與者。參與DC 功能調(diào)控的相關(guān)受體不僅定位于細(xì)胞表面，對(duì)外泌體攜帶蛋白如何到達(dá)不同細(xì)胞區(qū)域結(jié)合受體還需進(jìn)一步闡釋。

2.2 外泌體非編碼RNA 調(diào)控DC 相關(guān)功能蛋白表達(dá)及活性 目前關(guān)于外泌體非編碼RNA 調(diào)控DC 功能的研究多涉及外泌體miRNA，可能與其豐度高且調(diào)控機(jī)制相對(duì)單一有關(guān)。絕大多數(shù)miRNA 發(fā)揮功能都是通過(guò)與靶基因mRNA 3'UTR 結(jié)合抑制mRNA翻譯，DC 中受外泌體miRNA 調(diào)控的靶基因包括共刺激分子、趨化因子、TLRs 和其他重要調(diào)控蛋白。如胰腺癌細(xì)胞來(lái)源外泌體miR-212 可抑制DC 中 調(diào)節(jié)因子X(jué) 相關(guān)蛋白（regulatory factor X-associated protein，RFXAP）表達(dá)，作為MHCⅡ的轉(zhuǎn)錄因子，RFXAP 低表達(dá)引起MHCⅡ轉(zhuǎn)錄抑制，最終加速胰腺癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移［25］。與間接作用于轉(zhuǎn)錄因子不同，結(jié)直腸癌患者來(lái)源外泌體miR-424 可同時(shí)靶向T 細(xì)胞和DC 中CD28 和CD80 mRNA，抑制其表達(dá)，破壞T細(xì)胞共刺激信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法完全激活繼而誘導(dǎo)免疫耐受［26］。除腫瘤來(lái)源外泌體miRNA外，研究發(fā)現(xiàn)MSC 來(lái)源外泌體miR-21 可靶向DC 中CCR7 mRNA，抑制CCR7表達(dá)從而抑制DC遷移，MSC在多種急慢性炎癥及自身免疫性疾病中的調(diào)控作用為后續(xù)研究提供了更多啟示［27］。也有報(bào)道，過(guò)敏性鼻炎小鼠模型中，濾泡輔助性T 細(xì)胞來(lái)源外泌體miR-142 靶向抑制DC 中的CDK5，抑制DC 成熟，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，為過(guò)敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制研究和治療指明了新方向［28］。

隨著lncRNA 研究的深入，研究者開始關(guān)注外泌體lncRNA參與的生物學(xué)事件［29］。關(guān)于外泌體lnc-RNA 參與DC 調(diào)控的系統(tǒng)性研究不多，其中肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是該方向熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道MALAT1 高表達(dá)利于DC 向耐受表型轉(zhuǎn)變。心臟移植和自身免疫性疾病中，高表達(dá)的MALAT1 通過(guò)miRNA-155/DC-SIGH/IL-10 軸誘導(dǎo)TolDC 和免疫耐受［30］。此過(guò)程中MALAT1 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抑制miR-155功能，即作為miRNA海綿調(diào)控DC相關(guān)功能基因表達(dá)，繼而影響DC 功能。研究發(fā)現(xiàn)，沉默MALAT1 的肺癌細(xì)胞來(lái)源外泌體可上調(diào)DC 吞噬功能、表面CD80 和CD86 表達(dá)及IL-12 和IFN-γ 分泌。機(jī)制上，肺癌細(xì)胞來(lái)源外泌體MALAT1 通過(guò)AKT/mTOR 途徑抑制DC 吞噬、炎癥因子分泌、共刺激分子表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞自噬，但外泌體MALAT1 在以上事件中直接調(diào)控的分子機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探索［31］。

2.3 外泌體參與DC 內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程調(diào)控 近年研究表明外泌體攜帶的相關(guān)介質(zhì)能夠通過(guò)直接或間接調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)并影響其磷酸化狀態(tài)參與DC胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。如肝癌細(xì)胞Huh7來(lái)源外泌體將干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白2（interferon induced transmembrane protein 2，IFITM2）轉(zhuǎn)移至DC內(nèi)，抑制ERK磷酸化，進(jìn)而抑制內(nèi)源性IFN-α合成并阻斷外源性IFN-α 通路激活，最終削弱乙型肝炎抗病毒治療效果［32］。LIU 等［31］發(fā)現(xiàn)沉默MALAT1 的肺癌細(xì)胞來(lái)源外泌體被DC 獲取后，DC 中AKT 和mTOR 蛋白磷酸化水平下調(diào)，促進(jìn)DC 成熟并增強(qiáng)其功能。也有研究發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞來(lái)源外泌體攜帶的CNTN1 可通過(guò)Notch 信號(hào)通路調(diào)控DC 內(nèi)NICD表達(dá)，促進(jìn)DC 募集、增殖與激活，引發(fā)過(guò)敏性氣道炎癥［33］。此外，外泌體提供多種配體與DC 表面TLRs結(jié)合激活下游NF-κB通路［20］。

除上述較為經(jīng)典的信號(hào)通路外，近年研究表明cGAS-STING 信號(hào)通路也參與外泌體對(duì)DC 功能的調(diào)控。KITAI 等［34］發(fā)現(xiàn)拓?fù)涮婵担╰opotecan，TPT）處理的乳腺癌細(xì)胞E0771 分泌含有大量DNA 的外泌體，可激活DC 內(nèi)STING 信號(hào)通路及其下游信號(hào)IRF3 和NF-κB，促進(jìn)IFN-β 和IL-6 分泌。隨后有研究提出人原代淋巴母細(xì)胞瘤來(lái)源外泌體攜帶基因組和線粒體DNA，上述核酸特異性激活DC內(nèi)cGAS/STING 信號(hào)通路，上調(diào)干擾素刺激基因（interferonstimulated genes，ISGs）表達(dá)；另一方面，當(dāng)DC 與T細(xì)胞發(fā)生抗原依賴性接觸時(shí)，含有基因組和線粒體DNA 的T 細(xì)胞外泌體被DC 獲取，其中外泌體DNA可激活cGAS/STING-IRF3 信號(hào)通路，隨之啟動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答，表明外泌體DNA 在DC 固有免疫功能調(diào)控中也發(fā)揮重要作用［35］。

免疫代謝是近年備受關(guān)注的新領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)外泌體攜帶的代謝產(chǎn)物或中間物可能參與DC 代謝和功能調(diào)控。2020 年國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道小鼠多種腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體脂肪酸可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）信號(hào)通路增強(qiáng)DC 內(nèi)脂質(zhì)含量，并將DC能量代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?，最終抑制效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞活化和增殖［36］。表明PPARα 信號(hào)通路可能是DC 免疫代謝的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)，并揭示了外泌體介導(dǎo)的DC代謝調(diào)控在免疫調(diào)節(jié)中的作用。

3 工程化外泌體助力DC免疫治療

3.1 工程化外泌體用于DC 免疫功能調(diào)控 基于外泌體的分子運(yùn)輸能力、長(zhǎng)期循環(huán)能力和出色的生物相容性，外泌體工程化加速了其作為藥物遞送利器的應(yīng)用步伐。早期主要通過(guò)基因工程改造供體細(xì)胞實(shí)現(xiàn)外泌體中目的分子裝載［37］。如在小鼠白血病細(xì)胞L1210 中過(guò)表達(dá)CD80 和CD86，獲得的外泌體可誘導(dǎo)DC成熟，促進(jìn)其分泌IL-12和TNF-α［38］?；蛲ㄟ^(guò)電穿孔技術(shù)在小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26 中過(guò)表達(dá)miR-155，獲得的外泌體可上調(diào)DC表面MHCⅡ和共刺激分子表達(dá)及IL-12 和IFN-γ 分泌，誘導(dǎo)DC 成熟，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞活化與增殖［39］。

除基因工程外，研究人員逐漸開發(fā)出多種無(wú)細(xì)胞方式實(shí)現(xiàn)目的分子裝載，包括共孵育、電穿孔、超聲處理和擠壓等。PARK 等［40］通過(guò)電穿孔和共孵育方法將酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（tyrosinase related protein-2，TRP2）和單磷酰脂質(zhì)A（monophosphoryl lipid A，MPLA）導(dǎo)入血清來(lái)源外泌體，該工程化外泌體被DC 獲取后，抑制其分泌IL-6 和TNF-α。LEE 等［41］將TLR7/8 激動(dòng)劑R848 通過(guò)超聲法導(dǎo)入外泌體，這種藥物膠囊化外泌體（R848-encapsulated EXOs）可促進(jìn)DC 分泌IL-12 和TNF-α?；诙嗳岜刃牵╠oxorubicin，DOX）納米顆粒具有優(yōu)異的抗腫瘤功效，有研究團(tuán)隊(duì)采用擠壓法將荷載DOX 的PLA-PEG 納米粒裝載于內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源外泌體，全身給藥治療膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠，利于DOX 通過(guò)血腦屏障在腫瘤組織有效積聚，延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期；分析治療方法對(duì)免疫微環(huán)境的影響結(jié)果顯示以上治療方法可促進(jìn)DC 成熟，顯著增加腫瘤組織中CTL 浸潤(rùn)［42］。表明藥物納米遞送和外泌體結(jié)合可進(jìn)一步提高工程化外泌體生物相容性，在腫瘤治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

研究人員也利用基因工程手段對(duì)外泌體表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，提高外泌體靶向性。較為常見(jiàn)的是構(gòu)建包含引導(dǎo)多肽或蛋白基因序列與外泌體膜蛋白基因序列的融合基因質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染供體細(xì)胞后獲得的外泌體在其表面展示特異引導(dǎo)性多肽或蛋白，該修飾使外泌體具有較好的組織細(xì)胞特異性［43］。上述修飾后的外泌體可高效靶向腫瘤細(xì)胞、T 細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等，進(jìn)一步引發(fā)受體細(xì)胞內(nèi)一系列生物學(xué)事件［44-46］。但其是否直接靶向于DC 并參與DC 免疫功能調(diào)控目前少有文獻(xiàn)闡述，期待接下來(lái)的研究能豐富相關(guān)內(nèi)容。

外泌體表面修飾策略還包括無(wú)細(xì)胞的化學(xué)修飾或連接錨定肽等［47］。MOK 團(tuán)隊(duì)采用1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺和甘露糖對(duì)外泌體進(jìn)行化學(xué)修飾，可與DC 表面甘露糖受體CD206 結(jié)合，促進(jìn)DC分泌IL-6和TNF-α［48］。此外，2018年尹海芳團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種外泌體錨定肽CP05，該肽一端偶聯(lián)外泌體表面CD63 蛋白，一端偶聯(lián)靶向肽或遞送的功能性分子，首先證實(shí)CP05可用于從人血清中分離外泌體，便于外泌體收集和純化，可實(shí)現(xiàn)外泌體靶向遞送［49］。2020 年 該 課 題 組 應(yīng) 用CP05 將 預(yù) 警 素HMGN1 連接至外泌體，修飾后的外泌體命名為TEX-N1ND，可誘導(dǎo)DC 活化，上 調(diào) 表 面MHC Ⅰ、MHCⅡ、CD83 和CD86 表達(dá)；小鼠肝癌原位模型中，采用與TEX-N1ND共孵育的DC治療小鼠，可延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期，產(chǎn)生長(zhǎng)效抑瘤作用［50］。證明了錨定肽修飾外泌體在腫瘤免疫治療方面具有巨大潛力。

3.2 基于DC 功能調(diào)控工程化外泌體的應(yīng)用 基于工程化外泌體的高生物相容性、組織細(xì)胞靶向性、低免疫原性和易于修飾等特征，其在腫瘤診斷、免疫治療和藥物遞送等領(lǐng)域具有極大實(shí)用價(jià)值［51-53］。MORISHITA 團(tuán)隊(duì)［54］開發(fā)了一種基于外泌體的腫瘤抗原-佐劑共傳遞系統(tǒng)，即基因工程化細(xì)胞來(lái)源外泌體（SAV-exo）與佐劑CpG ODN 結(jié)合構(gòu)成的CpG-SAV-exo，被DC攝取后促進(jìn)DC分泌TNF-α、IL-6和IL-12。小鼠腫瘤模型中，較單獨(dú)使用外泌體或CpG ODN，CpG-SAV-exo 表現(xiàn)出更強(qiáng)的體內(nèi)抑瘤能力。近期汪付兵團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種載有TLR3 激動(dòng)劑Poly-ICLC（Hiltonol）和人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Elastase，ELANE）的外泌體（命名為HELA-exo），可誘導(dǎo)DC 活化，上調(diào)MHCⅠ表達(dá)，促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞活化與增殖［55］；小鼠三陰性乳腺癌模型和患者來(lái)源腫瘤類器官中，HELA-exo均可有效抑制腫瘤進(jìn)展?？梢?jiàn)不同形式工程化外泌體為DC 腫瘤疫苗研發(fā)提供了新思路和新策略。近年關(guān)于利用PD-L1高表達(dá)的生物載體治療自身性免疫疾病的研究越來(lái)越多。XU等［56］通過(guò)慢病毒在MSC中過(guò)表達(dá)PD-L1，以上細(xì)胞分泌外泌體（MSC-sEVs-PD-L1）可與DC表面PD-1結(jié)合，抑制DC 共刺激分子表達(dá)。小鼠潰瘍性結(jié)腸炎或銀屑病模型中，MSC-sEVs-PD-L1 可抑制DC 活化及分泌促炎細(xì)胞因子，改善小鼠炎癥反應(yīng)。

部分工程化外泌體藥物開發(fā)基于腫瘤微環(huán)境中的DC 功能調(diào)控。如活化的DC 分泌IL-12 可有效激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，但I(xiàn)L-12 半衰期短，且具有劑量相關(guān)性毒性，限制了其臨床應(yīng)用。2020 年9 月15 日Codiak BioSciences 公司宣 布開 始外泌體藥物ExoIL-12 Ⅰ期臨床試驗(yàn)。ExoIL-12旨在外泌體表面展示IL-12，在腫瘤病灶靶向釋放IL-12，增強(qiáng)IL-12 劑量控制，限制其在非腫瘤部位暴露并產(chǎn)生相關(guān)毒性。此外，2021 年11 月16 日，該公司公布了工程化外泌體藥物exoSTING 治療實(shí)體瘤1/2期臨床試驗(yàn)中獲得的初步數(shù)據(jù)。ExoSTING 旨在為腫瘤微環(huán)境中的APC（包括DC）提供STING 激動(dòng)劑靶向遞送，以局部激活固有免疫應(yīng)答，并通過(guò)將腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。以上兩個(gè)工程化外泌體藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)對(duì)外泌體腫瘤治療領(lǐng)域具有里程碑式意義。

4 總結(jié)

外泌體作為細(xì)胞間信息交換媒介在人體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。就目前研究來(lái)看，由于外泌體的異質(zhì)性，其參與DC 功能調(diào)節(jié)的方式及機(jī)制不盡相同（圖1），同時(shí)基于外泌體分子運(yùn)輸能力、長(zhǎng)期循環(huán)能力和出色的生物相容性，不同類型工程化外泌體在腫瘤治療、藥物遞送和組織修復(fù)再生等領(lǐng)域具有很大潛力。深入研究外泌體參與DC 功能調(diào)控及相關(guān)免疫應(yīng)答的方式及機(jī)制，對(duì)DC 相關(guān)免疫學(xué)理論擴(kuò)展和免疫治療臨床應(yīng)用均具有重要意義。

圖1 外泌體調(diào)控DC免疫功能的分子機(jī)制Fig.1 Molecular mechanism of dendritic cell function modulated by exosomes