新近上市的特應性皮炎治療藥物概覽

張 雯 ，封 靜，趙愛麗，李大偉,2，閆志猛

（1. 山東省藥學科學院，新型緩控釋制劑與藥物靶向遞送系統(tǒng)山東省工程研究中心，國家藥監(jiān)局藥物制劑技術研究與評價重點實驗室，山東 濟南 250101；2. 山東福瑞達醫(yī)藥集團有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術重點實驗室，山東 濟南 250101；3. 濟南醫(yī)澤生物科技有限公司，山東 濟南 250031）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床以反復發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢，由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，故被認為是一種系統(tǒng)性疾病，其慢性病程和反復復發(fā)的特點嚴重影響患者的生活質量[1]。近30年全球范圍內AD患病率逐漸增加，發(fā)達國家兒童AD患病率達10 %～20 %，成人患病率高達10 %[2]。我國AD發(fā)病率也不斷升高，受累及的人群涉及各年齡段，2014年12城市調查表明，1～12個月嬰兒AD患病率為30.48 %，1～7歲兒童AD患病率達12.94 %；15省橫斷面研究表明，門診皮炎濕疹患者中成人AD占4.6 %[3]。

有研究認為，遺傳易感性、環(huán)境因素和免疫因素相互作用導致AD發(fā)病，家族成員有過敏性疾病史是本病最強的風險因素。Th2型炎癥是AD的基本特征，由2型輔助性T（Th2）細胞、嗜堿性粒細胞和2型固有淋巴樣細胞等產(chǎn)生的白介素4、白介素13（IL-4、IL-13）是介導AD發(fā)病的重要細胞因子[1]。

本文對近6年來國內外上市的AD治療藥物進行概述，并對所列藥品在臨床上應用特點進行分析，以期為后續(xù)該領域的藥物開發(fā)提供參考。

1 生物制劑

1.1 度普利尤單抗

度普利尤單抗（dupilumab）是一種全人源化的IgG4亞類單克隆抗體，作為IL-4受體α（IL-4R α）拮抗劑，通過與細胞表面IL-4和IL-13共同受體的IL-4 R α亞單位結合，抑制IL-4和IL-13信號轉導，導致酪氨酸蛋白激酶-信號轉導子和轉錄激活子6（JAK-STAT6）通路下游受體信號下調，從而阻斷AD發(fā)生發(fā)展[4]。

2020年，度普利尤單抗注射液（達比妥?）獲批在國內上市，規(guī)格為300 mg（2.0 ml）和200 mg（1.14 ml）。達比妥?采用皮下注射給藥，適用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的12歲及以上青少年和成人中重度AD，可與或不與外用皮質類固醇聯(lián)合使用。針對成人及不同體重的青少年患者，初始給藥劑量為600 mg或400 mg，繼以每兩周一次給予300 mg或200 mg。最常見的不良反應有注射部位反應、結膜炎、瞼緣炎和口腔皰疹[5]。

一項針對中重度AD成人患者的首次開放式前瞻性研究表明，應用度普利尤單抗的患者在最長達3年的臨床試驗期間獲得了良好的療效和安全性。2677例患者中有347例患者的療程達148周，平均服藥依從性為98.2 %。治療期間，患者的AD體征和癥狀持續(xù)改善，148周時度普利尤單抗組濕疹面積和嚴重程度指數(shù)改善50 %（EASI 50）的患者比例為98.3 %，EASI 75為96.6 %，EASI 90為87.9 %，研究者總體評估（IGA）評分0或1（“清除”或“幾乎清除”）的患者比例為74.1 %[4]。在國內進行的一項16周治療期、12周隨訪期、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床研究結果表明，165例中國中度至重度AD成年患者使用度普利尤單抗治療后的安全性特征與全球成人相似[4-5]。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗篩選了251例12～17歲局部治療無法控制的中重度AD患者，結果表明，度普利尤單抗組16周達到EASI 75和達到IGA 0或1的患者比例明顯高于安慰劑組；在各治療組中，不良事件的發(fā)生率相似，未發(fā)生嚴重或導致治療中斷的事件；度普利尤單抗組結膜炎和注射部位反應發(fā)生率較安慰劑組高，此結果與成人類似。另一項12～17歲中度至重度AD開放性延長研究結果表明，隨訪至52周，度普利尤單抗組的安全性特征與16周相似，青少年患者的長期安全性特征與成人患者一致。此外，多項臨床研究結果表明，度普利尤單抗聯(lián)合外用糖皮質激素對AD癥狀改善作用優(yōu)于安慰劑組[4]。

1.2 曲洛吉努單抗

曲洛吉努單抗（tralokinumab）是一種與IL-13高親和力結合的全人源化IgG4單克隆抗體。IL-13是2型免疫應答的天然細胞因子，曲洛吉努單抗通過阻斷IL-13與IL-13Rα1/IL-4 Rα受體復合物的相互作用，抑制IL-13的生物活性，從而抑制IL-13誘導的促炎細胞因子、趨化因子和IgE的釋放反應[6]。

曲洛吉努單抗注射液（ADBRY?）于2021年經(jīng)FDA批準上市，規(guī)格為150 mg/ml，適用于治療不能通過局部處方療法充分控制疾病或當這些療法不可取時的中度至重度AD成人患者，可與或不與外用皮質類固醇聯(lián)合使用。在歐盟上市的同一藥品Adtralza?將適應人群擴大至接受全身治療的12歲及以上青少年中度至重度AD患者。曲洛吉努單抗目前在國內已獲批臨床。ADBRY?通過皮下注射給藥，初始劑量為600 mg，隨后每隔一周給藥300 mg。曲洛吉努單抗可能引起嚴重的超敏反應，最常見的不良反應包括上呼吸道感染、結膜炎、注射部位反應和嗜酸性粒細胞增多[6-7]。

ECZTRA 1和ECZTRA 2是兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國52周臨床試驗，分別包括802名和794名接受全身治療的成年患者，以評估每隔一周給藥300 mg的曲洛吉努單抗作為單一療法在中重度AD患者中的療效和安全性，主要終點為第16周IGA評分為0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。結果表明，第16周，與安慰劑組相比，接受曲洛吉努單抗治療的患者中，ECZTRA 1組的IGA評分0或1的患者比例為16 %和7 %，EASI 75的患者比例為25 %和13 %；ECZTRA 2組對應分別為21 %和9 %，及33 %和10 %。ECZTRA 3是一項雙盲、安慰劑加局部皮質類固醇（topical corticosteroid，TCS）對照試驗，患者按2:1隨機分為皮下注射曲洛吉努單抗300 mg或安慰劑，每2周一次，16周內根據(jù)需要給予TCS，主要終點為第16周IGA評分為0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。結果表明，第16周，與安慰劑組相比，接受曲洛吉努單抗治療的患者中，IGA評分0或1的患者比例為38 %和27 %，EASI 75的患者比例為56 %和37%[6,7]。在ECZTRA 1和ECZTRA 2中，在最初16周的治療期間分別有76.4 %和61.5 %接受曲洛吉努單抗的患者報告不良事件，接受安慰劑治療的患者中77.0 %和66.0 %的患者報告不良事件。在ECZTRA 3中，71.4 % 曲洛吉努單抗組患者和66.7 %安慰劑組患者在前16周內發(fā)生了不良反應，大多數(shù)不良事件的嚴重程度為輕度或中度[8]。

1.3 奈莫利珠單抗

瘙癢是AD的最主要癥狀，可引起睡眠障礙甚至身心問題，影響患者生活質量，同時“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)可能誘發(fā)加重AD，控制瘙癢癥狀是AD治療的主要目的之一[1]。

奈莫利珠單抗（nemolizumab）是一種人源化抗人白介素31受體A（IL-31RA）單克隆抗體，通過與IL-31競爭性結合IL-31RA，抑制IL-31與受體結合以及隨后向細胞內傳遞信號，從而抑制瘙癢。奈莫利珠單抗注射液（Mitchga?）于2022年經(jīng)PMDA批準用于13歲及以上的兒童及成人在現(xiàn)有治療效果不理想的情況下治療AD的瘙癢癥狀，規(guī)格為60 mg，一次皮下注射60 mg，間隔4周給藥[9]。目前Mitchga?未在其他國家上市。

一項對215例13歲及以上AD患者進行安慰劑對照隨機雙盲對比試驗和非對照長期用藥試驗，分為與現(xiàn)有外用治療方案聯(lián)合使用60 mg 奈莫利珠單抗組和安慰劑組，每隔4周給藥一次，皮下給藥16周，并分別以16周后的瘙癢VAS變化率和EASI變化率作為主要和次要的有效性評估指標，隨后60 mg皮下給藥52周觀察長期用藥有效性和安全性。結果表明，用藥16周后奈莫利珠單抗治療組和安慰劑組之間相比，改善效果有統(tǒng)計學意義：瘙癢VAS變化率為-42.84 %和-21.39 %，EASI變化率為-45.85 %和-33.24 %；用藥68周后，用藥組和從安慰劑轉為用藥組的瘙癢VAS變化率分別為-65.87 %和-69.46 %，EASI變化率分別為-78.22 %和-73.79 %。試驗期間不良反應發(fā)生率為58.1 %，主要不良反應為AD、細胞因子異常、嗜酸性粒細胞計數(shù)增加、鼻咽炎、蜂巢炎及蕁麻疹[9-10]。

2 Janus激酶抑制劑

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是細胞內酪氨酸激酶，當細胞因子和相關受體結合時被激活，JAK可在細胞內啟動下游信號，影響細胞活動重要基因的表達和免疫功能。基于作用靶點不同，JAK抑制劑可分為非選擇性JAK抑制劑和選擇性JAK抑制劑。非選擇性JAK抑制劑能阻斷多條JAK相關信號通路；選擇性JAK抑制劑提高了對某一種與疾病相關的JAK的選擇性，同時降低了對與疾病相關性較低和（或）對其抑制可能造成安全性風險增加的JAK的抑制活性，是JAK抑制劑開發(fā)的趨勢[3]。

2.1 巴瑞替尼

巴瑞替尼（baricitinib）是一種口服選擇性JAK1/JAK2抑制劑，可抑制AD發(fā)病機制中包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-22和IL-31在內的數(shù)種細胞因子[11]。巴瑞替尼片（Olumiant?）2017年經(jīng)EMA批準用于接受系統(tǒng)治療的中度至重度AD成年患者，規(guī)格為2 mg和4 mg，該適應癥未在中國和美國獲批。Olumiant?推薦劑量為4 mg，每日一次；每日一次2 mg劑量適用于≥75歲的患者，或有慢性或反復感染史的患者[12]。

兩項臨床研究評估巴瑞替尼單藥治療成人中重度AD的療效，均隨機分為4 mg治療組、2 mg治療組和安慰劑組。結果表明，經(jīng)1周治療，4 mg組的瘙癢應答率（瘙癢評分較基線下降≥4分的比例）顯著高于安慰劑組；經(jīng)2周治療，2 mg組的瘙癢應答率顯著高于安慰劑組。兩項研究中4 mg組和2 mg組患者在16周時EASI 75分別為24.8 %和18.7 %以及21.1 %和17.9 %，均顯著優(yōu)于安慰劑組（8.8 %以及6.1 %）。Meta分析表明，巴瑞替尼在治療AD時最常見的不良反應是上呼吸道感染、頭痛和鼻咽炎[11-12]。

2.2 烏帕替尼

烏帕替尼（upadacitinib）是一種選擇性和可逆的JAK抑制劑，優(yōu)先抑制JAK1或JAK1/3的信號，對通過JAK2信號的細胞因子受體具有功能選擇性。JAK1在炎癥細胞因子信號中起重要作用，烏帕替尼抑制JAK1可減少許多驅動其癥狀、體征和癥狀介質的信號傳導，從而減輕炎癥反應[13]。

2022年，烏帕替尼緩釋片（瑞福?）經(jīng)NMPA批準用于治療成人和12歲及以上兒童及青少年的難治性、中度至重度特應性皮炎，規(guī)格為15 mg和30 mg，推薦劑量為每日一次，每次15 mg或30 mg。常見的不良事件包括痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、外周血CPK升高、帶狀皰疹、貧血和中性粒細胞減少等[14]。

兩項臨床研究Measure Up1和Measure Up2評估了烏帕替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結果表明，相較于安慰劑，30 mg組和15 mg組分別在第2天和第3天即能顯著緩解瘙癢癥狀，在1周時即能顯著減輕皮損嚴重程度；至16周時，兩項研究的30 mg組和15 mg組的瘙癢應答率分別為60.0 %和52.2 %，59.6 %和41.9 %，均顯著高于安慰劑組的11.8 %和9.1 %；兩項研究30 mg組和15 mg組的EASI 75比例分別為79.7 %和69.6 %，72.9 %和60.1 %，均顯著高于安慰劑組的16.3 %和13.3 %[14]。

一項評估烏帕替尼與度普利尤單抗治療成人中度至重度AD患者的安全性和有效性臨床研究結果表明，924例患者中有348例隨機接受烏帕替尼治療，344例隨機接受度普利尤單抗治療。在第16周，烏帕替尼組和度普利尤單抗組EASI 75的患者比例為71.0 %和61.1 %；治療第1周瘙癢改善效果烏帕替尼組明顯優(yōu)于度普利尤單抗組。接受烏帕替尼治療的患者嚴重感染、皰疹濕疹、帶狀皰疹和實驗室相關不良事件發(fā)生率更高，而接受度普利尤單抗治療的患者結膜炎和注射部位反應發(fā)生率更高[15]。

2.3 迪高替尼

迪高替尼（delgocitinib）通過抑制Janus激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2）的所有激酶活性抑制各種細胞因子信號轉導，繼而通過抑制細胞因子誘發(fā)的免疫細胞和炎癥細胞的活化抑制皮膚炎癥及瘙癢癥狀[16]。迪高替尼軟膏（Corectim?）是全球首個JAK抑制劑的局部外用藥品，成人用0.5 %軟膏和兒童用0.25 %軟膏分別于2020年和2021年在日本上市，適用于2歲以上兒童及成人AD患者，每日2次，每次用量不超過5 g[17]。目前Corectim?尚未在中國及歐美等國家上市。

一項針對16歲及以上的158例中重度AD患者的臨床試驗評估了迪高替尼的療效及安全性。給藥方法為每日2次0.5 % 迪高替尼軟膏，每次最多5 g，反復涂抹4周；在可繼續(xù)治療的病例中，每日2次，每次最多5 g，反復涂抹24周；療效的主要終點是4周結束治療時EASI 50或EASI 75的患者比例。在迪高替尼組和安慰劑組中EASI 50的患者比例為51.9 %和11.5 %；EASI 75的患者比例為26.4 %和5.8 %，證實了0.5 % 迪高替尼軟膏優(yōu)于安慰劑，不良反應發(fā)生率為5.8 %，長期給藥的主要副作用為水痘樣疹[16-17]。

另一項臨床研究以137例輕癥到重癥的2歲以上16歲以下的AD患者為對象，每天2次涂抹0.25 %迪高替尼軟膏或安慰劑，1次最多4 g，連續(xù)涂抹4周。此后，在可繼續(xù)的病例中，每天2次涂抹0.25 %或0.5 %迪高替尼軟膏，1次最多5 g，反復涂抹52周。作為主要評價項目的涂布4周時的EASI得分變化率，迪高替尼組為-39.3 %，安慰劑組為10.9 %；在0.25 %或0.5 % 迪高替尼組長期涂布期間，EASI評分的改善效果持續(xù)。試驗期間主要不良反應是用藥部位毛囊炎[17]。

2.4 蘆可替尼

蘆可替尼（ruxolitinib）通過抑制JAK1和JAK2介導的許多細胞因子和生長因子的信號傳導對造血和免疫功能產(chǎn)生影響[18]。蘆可替尼乳膏（Opzelura?）于2021年獲批上市，是首個也是唯一一個FDA批準的局部外用JAK抑制劑，適用于傳統(tǒng)外用處方療法不可取或不能充分控制病情的12歲及以上非免疫功能低下的輕中度AD患者的短期和非持續(xù)性慢行治療，目前未在其他國家上市。Opzelura?推薦劑量為每周不超過60 g或每兩周不超過100 g，每日2次給藥[18]。

包含1200多名12歲及以上成人和青少年輕中度AD患者的兩項隨機雙盲，含賦形劑對照的臨床研究TRuE-AD1和TRuE-AD2評估了蘆可替尼的療效。結果表明，與賦形劑相比，接受不同劑量蘆可替尼乳膏治療的患者在接受治療8周之后，達到主要終點即在第8周獲得較基線有2級改善的IGA為0或1的患者比例顯著優(yōu)于對照組，TRuE-AD1為53.8 %vs15.1 %，TRuE-AD2為51.3 %vs7.6 %；治療組患者的皮膚更清晰，瘙癢和睡眠障礙減少。此外，當根據(jù)需要使用治療時，更清晰的皮膚可再保持44周。蘆可替尼的安全性與賦形劑組相似，使用后的刺痛或灼熱感很少[19]。

2.5 阿布昔替尼

阿布昔替尼（abrocitinib）通過阻斷三磷酸腺苷（ATP）結合位點可逆性和選擇性地抑制JAK1以調控信號通路，阻止STAT的磷酸化和激活，減少產(chǎn)生參與AD進展的關鍵因子和其他標記物，從而發(fā)揮對AD的治療作用[20]。

阿布昔替尼片（希必可?）于2022年經(jīng)NMPA批準上市，規(guī)格為：50，100，200 mg，適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度AD成人患者。希必可?的推薦劑量為100 mg或200 mg，每日口服1次，常見的不良事件包括惡心、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和帶狀皰疹等[21]。

兩項為期1 2 周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗研究JADE MONO-1和JADE MONO-2評估了阿布昔替尼單藥治療12歲及以上青少年和成人中重度AD的療效。結果表明，200 mg組和100 mg組在第1天用藥后瘙癢癥狀即可得到改善；在2周時，200 mg組瘙癢應答率接近50 %，100 mg組約20 %；至12周時，兩項研究的200 mg組和100 mg組的瘙癢應答率分別為57.1 %和37.4 %，55.3 %和45.2 %，均顯著高于安慰劑組的14.90 %和11.5 %；對應200 mg組和100 mg組的EASI 75比例分別為62.7 %和39.7 %，61.0 %和44.5 %，均顯著高于安慰劑組的11.8 %和10.4 %。大多數(shù)患者的不良反應嚴重程度為輕度至中度，隨餐服用可能會減輕惡心癥狀[20-21]。

3 磷酸二酯酶4抑制劑

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶4（phospho-diesterase 4，PDE4）是促炎細胞因子產(chǎn)生的關鍵細胞內酶，是AD治療的靶點之一，參與多種過敏性疾病及自身免疫性疾病的發(fā)病機制。PDE4抑制劑通過降低AD患者白細胞中PDE4的活性增加水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度，從而導致前列腺素2（PGE-2）、IL-23、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎癥細胞因子的表達下降而在AD中發(fā)揮抗炎作用[22]。

3.1 克立硼羅

克立硼羅（crisaborole）通過與cAMP競爭性結合到PDE4催化位點抑制PDE4的酶活性[23]?？肆⑴鹆_軟膏（舒坦明?）2020年經(jīng)NMPA批準上市，適用于2歲及以上輕度至中度AD患者的局部外用治療，一日2次涂于患處，是國內外首個上市的非激素外用PDE4抑制劑，最常報告的不良反應是給藥部位疼痛[23-24]。

兩項多中心、隨機、雙盲、賦形劑對照的臨床試驗AD-301和AD-302評估了克立硼羅在含2歲及以上兒童的輕中度AD患者上應用的療效與安全性。1522例受試者按照2:1的比例分成兩組，分別接受克立硼羅和安慰劑治療28 d，在第29天通過研究者靜態(tài)全面評估（investigator′s static global assessment，ISGA）評分來衡量克立硼羅的有效性。將ISGA評分為0（皮損完全清除）或1（皮損幾乎完全清除），且與最初相比改善了兩級或兩級以上作為判定治愈的標準。結果表明，兩項研究的治療組患者的治愈率為32.8 %和31.4 %，均高于安慰劑組25.4 %和18.0 %[23]。

國內一項評估克立硼羅軟膏在治療兒童輕中度AD中的療效及安全性試驗選取了137例輕中度AD患兒為研究對象，其中65例觀察組患兒采用克立硼羅軟膏治療，72例對照組患兒采用丁酸氫化考的松乳膏治療，結果表明，觀察組治療2周后治療成功率高于對照組（73.8 %vs55.6 %，P＜0.05）；觀察組達到治療成功所需時間少于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組AD積分指數(shù)（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）評分低于對照組（4.8±3.4vs7.5±2.9，P＜0.05）；兩組藥物不良反應發(fā)生率無明顯差異[24]。

3.2 地法司特

地法司特 （difamilast）可選擇性抑制B亞型PDE4的活性，迅速止癢，改善睡眠質量，實現(xiàn)AD的早期改善。地法司特軟膏（Moizerto?）2022年經(jīng)PMDA批準在日本上市，適用于成人及2歲以上兒童治療AD，規(guī)格為成人用1 %和兒童用0.3 %，每日2次取適量涂抹于患處。該藥目前未在歐美國家上市，國內正在進口注冊中。主要不良反應有痤瘡、色素沉著障礙、毛囊炎、瘙癢癥、接觸性皮炎等[25]。

兩項Ⅲ期臨床試驗評估了地法司特在成人和兒童中治療AD的療效和安全性。地法司特軟膏每日2次用于251例2～14歲AD兒童，在第4周的觀察終點，0.3 %，1 % 地法司特軟膏組的IGA評分成功率及皮疹消退75 %（PASI 75）的有效率均高于安慰劑組。另一項針對成人的Ⅲ期臨床研究表明，1 %地法司特軟膏組的瘙癢嚴重程度、生活質量、情緒等方面較安慰劑組也有顯著改善[25]。

4 臨床應用

中國特應性皮炎診療指南（2020版）指出，AD的治療目標是緩解癥狀、減少復發(fā)、提高生活質量[1]。AD急性發(fā)作時需要快速控制瘙癢和炎癥，緩解瘙癢—搔抓循環(huán)，抑制炎癥因子持續(xù)積累導致疾病慢性進展和復雜化[3]。目前已有對癥治療藥物如奈莫利珠單抗，而烏帕替尼緩釋片、阿布昔替尼片對于瘙癢的改善效果優(yōu)于度普利尤單抗[15,20]。研究表明，連續(xù)6～12個月的維持治療可有效減少病情復發(fā)，因此，長期用藥的安全性和患者的依從性是臨床AD治療關注的重點[26]。

局部治療在AD治療中起著核心作用。TCS和局部鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCI）是目前臨床上治療AD的常用藥物，主要適用于輕中度AD患者。但長期使用TCS易導致皮膚萎縮、毛細血管擴張、痤瘡、瘀斑等不良反應，加上患者對激素的恐懼心理，使得依從性差、療效不佳；而TCI會在用藥部位產(chǎn)生短暫但相對頻繁的燒灼和刺痛感[26]。作為針對新作用機制的克立硼羅軟膏、地法司特軟膏、迪高替尼軟膏為AD患者特別是2歲以上的兒童AD患者提供了新的局部、非類固醇類療法，不良反應輕微，長期用藥安全性良好。

對于中、重度的AD患者，常需要由局部治療升級至系統(tǒng)治療，環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯在臨床實踐中有一定療效，但由于潛在的藥物毒性，并非合理的長期治療選擇[26]。巴瑞替尼片相對于度普利尤單抗、曲洛吉努單抗等皮下注射的給藥方式、冷藏的保存方式而言，用藥更經(jīng)濟方便，患者依從性更高。阿布西替尼片的上市對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度AD成人患者帶來突破療法，可在1 h快速達峰起效，一天內顯著緩解瘙癢，同時快速清除皮損，在療效和安全性方面得到雙重獲益。烏帕替尼緩釋片也為12歲及以上兒童及青少年的難治性、中度至重度AD給予了有力補充。

5 結語

歷數(shù)近年上市的治療AD藥物，無論是磷酸二酯酶抑制劑、單克隆抗體還是JAK抑制劑，均以新的作用機制克服現(xiàn)有療法的局限性，但在解決傳統(tǒng)療法臨床應用缺陷的同時也帶來了新的風險。FDA批準的大多數(shù)JAK抑制劑在標簽中加有黑框警告，巴瑞替尼和烏帕替尼有“嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險”；奈莫利珠單抗不良反應發(fā)生率較高；度普利尤單抗在真實世界中所致結膜炎的發(fā)生率高達62 %[4]。因此，中重度及難治性AD患者局部和系統(tǒng)治療的臨床需求仍未得到滿足，需要更多高效、耐受性更好、能快速持久地解決AD炎癥性病變和瘙癢的藥物問市。