曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體 -2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性 乳腺癌患者免疫功能及腫瘤標(biāo)志物水平的影響

葉惠蘭

（射陽(yáng)縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224300）

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性乳腺癌為一種具有特殊生物學(xué)行為的乳腺癌，相較于其他乳腺癌，該類型乳腺癌惡性程度更高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率也更高，患者預(yù)后較差?，F(xiàn)階段，化療為治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的首選方式，通過(guò)多西他賽化療可有效將腫瘤細(xì)胞殺滅，控制患者疾病進(jìn)展，但單純化療效果不明顯[1]。分子靶向藥物可直接作用于癌細(xì)胞的某些位點(diǎn)，其中曲妥珠單抗作為一種靶向藥物，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞上的HER-2蛋白特異性結(jié)合，阻斷HER-2表達(dá)，從而抑制HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖，具有靶向性好、耐受性好等優(yōu)勢(shì)[2]?；诖?，本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將射陽(yáng)縣人民醫(yī)院2019年1月至2022年5月收治的66例HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為兩組，各33例。參照組患者年齡40～70歲，平均（55.00±6.50）歲；病程1～6年，平均（3.50±0.43）年。試驗(yàn)組患者年齡41～69歲，平均（55.00±6.45）歲；病程2～5年，平均（3.50±0.40）年。比較兩組患者年齡、病程等一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期者；符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)穿刺活檢為HER-2陽(yáng)性者；有化療、分子靶向治療指征者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病者；預(yù)計(jì)生存期＜6個(gè)月者；合并重要臟器病變者；內(nèi)分泌疾病者；有化療史者等。本研究經(jīng)射陽(yáng)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 給予參照組患者多西他賽注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093647，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注，治療第1天給藥， 1次/3周，持續(xù)3周為1個(gè)療程。給予試驗(yàn)組患者曲妥珠單抗聯(lián)合化療：化療方案同于參照組，并給予患者注射用曲妥珠單抗[Genentech Inc.，注冊(cè)證號(hào)J20180073，規(guī)格：440 mg（20 mL） / 瓶]靜脈滴注，治療第1天給藥，首次劑量為4 mg/kg體質(zhì)量，之后2 mg/kg體質(zhì)量，1次/周，3周為1個(gè)療程。兩組患者均治療6個(gè)療程后隨訪4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后判定臨床療效，包括完全緩解：HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病灶完全消失且維持≥ 4周；部分緩解：HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者目標(biāo)病灶基線長(zhǎng)徑之和減少≥ 30%，且維持≥ 4周；疾病穩(wěn)定：HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者目標(biāo)病灶基線長(zhǎng)徑之和減少＜30%，或者病灶基線長(zhǎng)徑之和增大＜20%；疾病進(jìn)展：HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者目標(biāo)病灶基線長(zhǎng)徑之和增大20%及以上，或者出現(xiàn)新病灶[4]。計(jì)算兩組患者臨床總有效率，總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②抽取患者靜脈血5 mL置于離心管中，離心取血清（3000 r/min，10 min），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、組織多肽特異性抗原（TPS）水平。③采血方法同②，應(yīng)用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼公司，型號(hào)：CytoFLEX）檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比。④采血、血清制備、指標(biāo)檢測(cè)方法同②，對(duì)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進(jìn)行檢測(cè)。⑤分別記錄參照組和試驗(yàn)組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肝損害、骨髓抑制、惡心嘔吐等發(fā)生情況，以評(píng)估兩種方式治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算處理，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；本研究計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組間臨床總有效率比較，試驗(yàn)組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 較治療前，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，且組間比較，試驗(yàn)組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA153：糖類抗原153；TPS：組織多肽特異性抗原。

組別 例數(shù) CEA(μg/L) CA153(U/mL) TPS(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 55.28±6.55 9.83±0.87* 52.11±10.23 24.50±5.21* 24.12±2.80 19.21±3.40*試驗(yàn)組 33 55.32±6.61 5.59±0.72* 53.02±10.92 9.72±1.02* 25.01±2.76 13.89±3.22*t值 0.025 21.568 0.349 15.993 1.300 6.526 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較 治療后兩組患者外周血CD3+、CD4+百分比均較治療前顯著降低，而試驗(yàn)組上述指標(biāo)顯著高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者外周血CD8+百分比組內(nèi)與組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較(%， ±s)

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較(%， ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+ CD4+ CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 62.31±5.62 52.91±5.45* 31.20±4.94 23.12±5.02* 29.42±5.96 28.92±6.12試驗(yàn)組 33 61.98±5.65 56.21±5.52* 31.23±4.92 26.88±4.87* 29.45±5.94 29.09±6.15 t值 0.238 2.444 0.025 3.088 0.020 0.113 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者炎癥因子水平均顯著低于治療前，且組間比較，試驗(yàn)組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

表4 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) IL-6(ng/mL) IL-8(ng/mL) TNF-α(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 41.29±5.82 28.96±4.78* 3.63±0.26 2.35±0.38* 1.74±0.26 1.26±0.25*試驗(yàn)組 33 42.08±5.85 21.43±4.32* 3.65±0.27 1.61±0.35* 1.75±0.24 0.87±0.18*t值 0.550 6.714 0.307 8.228 0.162 7.273 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（18.18%和27.27%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

HER-2陽(yáng)性乳腺癌與其他類型乳腺癌比較，惡性程度更高，預(yù)后更差，而該類患者若出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的情況，通常情況下無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，需采用化療以盡可能地控制腫瘤生長(zhǎng)。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，抑制其解聚，可穩(wěn)定微管狀態(tài)，使細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的G2及M期，最終抑制癌細(xì)胞的有絲分裂與增殖，但部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥、對(duì)化療藥物不敏感的問(wèn)題，單純進(jìn)行化療的效果不理想[5]。

曲妥珠單抗是靶向治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的單克隆抗體，主要作用于HER-2受體，通過(guò)阻斷HER-2所介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，消滅腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，從而抑制血清腫瘤標(biāo)志物的釋放，對(duì)治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有特異性[6-7]。CEA是惡性腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，可在乳腺癌組織中表達(dá)，并分泌于體液中，對(duì)于病情預(yù)測(cè)和療效判定具有較高的臨床價(jià)值；CA153為乳腺癌重要的特異性標(biāo)志物，多數(shù)乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)的血清CA153水平會(huì)明顯升高；TPS水平與乳腺癌組織惡性程度關(guān)系密切，腫瘤細(xì)胞增殖活躍期間其水平呈明顯高表達(dá)。本研究?jī)山M臨床療效和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果顯示，相較于參照組，治療后試驗(yàn)組患者的血清CEA、CA153、TPS水平顯著降低，臨床總有效率顯著升高，提示曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好，可顯著改善患者腫瘤標(biāo)志物水平。

乳腺癌患者普遍存在免疫抑制，T淋巴細(xì)胞是反映機(jī)體免疫系統(tǒng)活性的細(xì)胞，T細(xì)胞亞群水平降低提示免疫功能下降[8]。IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子水平升高會(huì)調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附作用，促進(jìn)腫瘤的特異性抗原表達(dá)，同時(shí)促使腫瘤新生血管的生成，參與HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。本研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者血清炎癥因子水平低于參照組，外周血CD3+、CD4+百分比均顯著高于參照組，組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（18.18%和27.27%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明結(jié)合曲妥珠單抗可減輕對(duì)患者的免疫損傷，減輕炎癥反應(yīng)，且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)。分析原因可能為，除乳腺癌患者自身存在免疫抑制外，化療也可破壞機(jī)體的正常免疫細(xì)胞細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下，而曲妥珠單抗產(chǎn)生的抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)可促使HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者體內(nèi)免疫細(xì)胞聚集，從而殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)機(jī)體免疫功能進(jìn)行改善，緩解體內(nèi)炎癥反應(yīng)，且該藥還具有高選擇性、高效、低毒的特點(diǎn)，可以克服患者對(duì)化療的耐受，安全性較好[10]。

綜上，對(duì)于HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制炎癥反應(yīng)，治療效果更佳，且對(duì)機(jī)體免疫功能影響更小，藥物安全性較高，值得臨床推廣及應(yīng)用。