宮頸錐形切除術(shù)后不同時(shí)間間隔對(duì)子宮切除術(shù)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

孫禮，王曉霞，馮鹿方，苗麗娟，姚婷婷，武美麗，劉青

宮頸癌作為嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居全球女性惡性腫瘤第四位[1-2]。經(jīng)活檢確診的高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN2和CIN3)患者疾病進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[3-4]，宮頸錐形切除術(shù)被認(rèn)為是高級(jí)鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)的首選治療方式[5]，主要通過(guò)宮頸環(huán)形電切術(shù) (LEEP) 和冷刀錐切術(shù)進(jìn)行。而對(duì)于其中一些患者，術(shù)后仍需要進(jìn)行子宮切除術(shù)。宮頸錐切術(shù)后子宮切除術(shù)的時(shí)間選擇仍然存在爭(zhēng)議。普遍認(rèn)為，在錐切術(shù)后4～6周內(nèi)進(jìn)行子宮切除術(shù)相對(duì)安全，因?yàn)檫@段時(shí)間宮旁區(qū)域的局部炎癥組織和滲出物較少，手術(shù)難度降低，術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥減少[6]。但臨床工作中，醫(yī)生可能因?yàn)楦鞣N情況而選擇不同的時(shí)間間隔進(jìn)行后續(xù)的子宮切除術(shù)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法來(lái)評(píng)估宮頸錐切術(shù)后不同時(shí)間間隔對(duì)子宮切除術(shù)的影響，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入所有有關(guān)宮頸錐切術(shù)后不同時(shí)間間隔對(duì)子宮切除術(shù)(根治性子宮切除術(shù))影響的研究，語(yǔ)言限定為中文或英文。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 宮頸錐切術(shù)后需要子宮切除術(shù)或根治性子宮切除術(shù)的診斷為HSIL或早期宮頸癌的患者；② 研究宮頸錐切術(shù)和子宮切除術(shù)之間較長(zhǎng)和較短間隔在臨床結(jié)果方面的差異；納入的研究必須至少報(bào)告以下結(jié)果之一：術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)、發(fā)熱率和并發(fā)癥發(fā)生率；③ 文章必須包括上述圍手術(shù)期結(jié)果中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，其中測(cè)量數(shù)據(jù)應(yīng)報(bào)告均值和標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)報(bào)告發(fā)生率；④ 研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性或回顧性觀察研究；⑤ 在兩項(xiàng)存在住院患者隊(duì)列重疊的研究中，最近和更大隊(duì)列的研究被包括在內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 信函和會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)；② 結(jié)局指標(biāo)不明確的研究；③ 數(shù)據(jù)不完整且無(wú)法聯(lián)系到作者的研究；④ 首次手術(shù)合并宮頸錐切以外的手術(shù)；⑤ 無(wú)法獲得全文的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

2名研究員獨(dú)立對(duì) PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬(wàn)方、維普和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索。使用以下主題詞和自由詞的組合進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：“錐切”“錐形切除”“CKC”“LEEP”“LLETZ”“大環(huán)切除術(shù)”“環(huán)形電切”“全子宮切除術(shù)”“子宮切除術(shù)”“時(shí)間”“間隔”“治療時(shí)間”等。檢索時(shí)間截至2020年7月24日，沒(méi)有日期限制，語(yǔ)言限定為中文或英文。對(duì)檢索到的文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索并搜索了全文閱讀，以確定這些文章是否與本研究相關(guān)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2名研究人員獨(dú)立審查標(biāo)題和摘要，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選[7]，存在異議的由第三位審稿評(píng)估解決[8]。當(dāng)研究被收錄的可能性很高或在標(biāo)題或摘要中數(shù)據(jù)不足的情況下，完整的引文將被檢索和評(píng)估。2名研究人員獨(dú)立地從所有符合條件的研究中提取數(shù)據(jù)[9]。對(duì)于納入的原始研究提取信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、研究時(shí)間范圍、患者人數(shù)、平均年齡、時(shí)間間隔和主要結(jié)果指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚評(píng)價(jià)

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行觀察性研究評(píng)估偏倚的質(zhì)量。該量表包括3個(gè)領(lǐng)域：研究對(duì)象的選擇、組間的可比性和暴露因素測(cè)量[10]。如果病例組和對(duì)照組選自同一系列，如果年齡、產(chǎn)次和手術(shù)史等混雜因素得到控制，并且如果信息是通過(guò)病歷系統(tǒng)獲得的，則該研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。NOS總分范圍從 0(最差)到 9(最好)。得分≥7的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的，得分 5～6 的研究被認(rèn)為是中等質(zhì)量的。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由兩名評(píng)審員獨(dú)立完成，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，與第三名研究人員共同商議，直到達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用MD及其95%CI作為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用比值比及其95%CI作為分析統(tǒng)計(jì)量。研究之間的異質(zhì)性用I2統(tǒng)計(jì)量估計(jì)。一般而言，高于50%的值表明異質(zhì)性較大，25%～50%表明異質(zhì)性中等，而低于25%的值表明異質(zhì)性較低[11]。如果存在異質(zhì)性(即I2≥ 50%)，則使用隨機(jī)效應(yīng)方法來(lái)估計(jì)合并效應(yīng)大?。环駝t，應(yīng)用固定效應(yīng)模型[12-13]。通過(guò)進(jìn)行敏感性和亞組分析來(lái)探索異質(zhì)性的潛在原因。通過(guò)Begg漏斗圖和 Egger線性回歸檢驗(yàn)用于分析文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。使用Stata12.0軟件進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得1 574篇文獻(xiàn)。經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇研究[15-36]，在這項(xiàng)薈萃分析中，共納入3 323例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究為回顧性隊(duì)列研究，所有研究的質(zhì)量和NOS評(píng)分見(jiàn)表1。其中5篇文章的數(shù)據(jù)屬于較大研究的一部分，組間可比性不明確。納入文獻(xiàn)的時(shí)間跨度較大，在此期間抗生素的改進(jìn)和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步可能對(duì)結(jié)果指標(biāo)產(chǎn)生了顯著影響，導(dǎo)致異質(zhì)性增加。盡管文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分較高，但觀察性研究本身存在各種偏差，降低了文獻(xiàn)質(zhì)量。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)分

續(xù)表1

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中失血量 7項(xiàng)研究[17,19,24-26,28-29]報(bào)道了≤4周組和>4周組之間的術(shù)中失血量情況，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，≤4周組術(shù)中失血量多于>4周組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=19.55，95%CI(2.61，36.49)，P=0.02]；在比較≤6周組和>6周組的術(shù)中失血量時(shí)納入了8項(xiàng)研究[17-18,20,27-30,33]共1 125例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示≤6周組術(shù)中失血量明顯多于>6周組[MD=77.11,95%CI(38.92，115.30)，P<0.001]；3項(xiàng)研究[17,28-29]對(duì)4～6周組與>6周組術(shù)中失血量進(jìn)行了比較，結(jié)果表明>6周組具有更少的術(shù)中失血量[MD=23.21,95%CI(0.61,45.81),P=0.04]，見(jiàn)103頁(yè)圖2。

圖2 宮頸錐形切除術(shù)與子宮切除術(shù)間的時(shí)間間隔對(duì)術(shù)中失血量影響的Meta分析

2.3.2 術(shù)后住院時(shí)間 兩項(xiàng)研究[15,17]比較了≤48 h組和>48 h組(共190例患者)的術(shù)后住院時(shí)間,納入研究無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.84)。結(jié)果顯示，≤48 h組術(shù)后住院時(shí)間較短，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.30，95%CI(-0.58，-0.02)，P=0.04]。在≤4周組與>4周組的比較中納入4項(xiàng)研究[17,24-25,28]，Meta分析結(jié)果表明>4周組術(shù)后住院時(shí)間更短[MD=0.90，95%CI(0.37，1.42)，P<0.001]。4項(xiàng)研究[15,17,21,28]對(duì)≤6周組和>6周組患者術(shù)后住院時(shí)間做了對(duì)比，結(jié)果顯示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.49，95%CI(-0.24,1.22),P=0.19]。三項(xiàng)研究[17,28-29]對(duì)>4周，≤6周組與>6周組術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行了比較，結(jié)果表明兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.03，95%CI(-1.30，1.36)，P=0.96]，見(jiàn)圖3。

圖3 宮頸錐形切除術(shù)與子宮切除術(shù)間的時(shí)間間隔對(duì)術(shù)后住院時(shí)間影響的Meta分析

2.3.3 手術(shù)時(shí)間 7項(xiàng)研究[17,19,24-26,28-29](共1 166例患者)比較了時(shí)間間隔≤4周與>4周的手術(shù)時(shí)間。隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，>4周組的手術(shù)時(shí)間較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.66，95%CI(2.48，14.83)，P=0.006]。在本組的其他分析中，以48 h、6周為時(shí)間點(diǎn)前后分組進(jìn)行的手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)下頁(yè)圖4。

圖4 宮頸錐形切除術(shù)與子宮切除術(shù)間的時(shí)間間隔對(duì)手術(shù)時(shí)間影響的Meta分析

2.3.4 發(fā)熱率 4項(xiàng)研究[15-17,35](共728例患者)以48 h為分界點(diǎn)對(duì)發(fā)熱率進(jìn)行了比較，兩項(xiàng)研究[17,36](共188例患者)以4周為分界點(diǎn)進(jìn)行了比較，四項(xiàng)研究[15-17,36](共594例患者)以 6 周為分界點(diǎn)進(jìn)行了比較，三項(xiàng)研究[17,29,36](144例患者)在4～6周組和>6周組之間進(jìn)行了比較。在上述4個(gè)比較中，發(fā)熱率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在對(duì)≤2周組和>2周組發(fā)熱率的對(duì)比中，納入的五項(xiàng)研究[17,22,31,35-36](共1 096例患者)之間不存在異質(zhì)性(I2=0，P=0.96)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，>2周后手術(shù)術(shù)后發(fā)熱率較2周內(nèi)術(shù)后發(fā)熱率低，兩組間發(fā)熱率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.61，95%CI(1.21，2.15)，P=0.001]，見(jiàn)下頁(yè)圖5。

圖5宮頸錐形切除術(shù)與子宮切除術(shù)間的時(shí)間間隔對(duì)術(shù)后發(fā)熱率影響的Meta分析

2.3.5 并發(fā)癥發(fā)生率 五項(xiàng)研究[19,23-25,28](共895例患者)比較了時(shí)間間隔≤4周和>4周的組間并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果表明，≤4周組并發(fā)癥發(fā)生率是>4周組的2.8倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.80，95%CI(1.46，5.34)，P=0.002]。納入七項(xiàng)研究[15-16,18,28,30,32-33](共1 146例患者)以6周為時(shí)間間隔的并發(fā)癥發(fā)生率比較中，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.74，95%CI(0.97，3.11)，P=0.06]，見(jiàn)下頁(yè)圖6。

圖6 宮頸錐形切除術(shù)與子宮切除術(shù)間的時(shí)間間隔對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 以時(shí)間間隔≤6 周和>6周的術(shù)中失血量組為分析對(duì)象，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=95%，采用逐一剔除各納入研究的方法，觀察單項(xiàng)研究對(duì)綜合效應(yīng)值的影響。結(jié)果與總組合估計(jì)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本研究的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，見(jiàn)下頁(yè)圖7。采用≤6周組和>6周組手術(shù)時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，Bgger′s秩相關(guān)檢驗(yàn)(z=1.79，P=0.073)，Egger 回歸分析(t=0.56，P=0.591)均顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)下頁(yè)圖 8。

圖7 宮頸錐形切除術(shù)后不同時(shí)間間隔對(duì)

圖8 宮頸錐形切除術(shù)后不同時(shí)間間隔對(duì)子宮切除術(shù)影響的Bgger′s圖

3 討論

宮頸錐形切除術(shù)作為最重要的宮頸病變?cè)\斷手段，廣泛應(yīng)用于臨床工作，對(duì)于錐切術(shù)后的病理診斷切緣陽(yáng)性或診斷宮頸癌的患者，進(jìn)一步的子宮切除術(shù)是必要的。但是，對(duì)于子宮切除手術(shù)的時(shí)機(jī)選擇，現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議。上世紀(jì)，包括Malinak LR等[37]在內(nèi)的一些學(xué)者認(rèn)為，子宮切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可能與宮頸錐切術(shù)(包括LEEP)的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。這是因?yàn)殄F切術(shù)后難以避免導(dǎo)致宮頸水腫、炎癥，從而導(dǎo)致與周?chē)M織形成粘連、充血，增加了手術(shù)難度及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，因此可以通過(guò)對(duì)圍術(shù)期的相關(guān)指標(biāo)對(duì)子宮切除術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并以此得到最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

Yin X等[29]在宮頸錐切術(shù)后0 h、48 h、1周、2周、3周、4周、5周和6周收集宮頸組織和分泌物樣本。結(jié)果顯示，宮頸錐切術(shù)后48 h宮頸組織出現(xiàn)炎癥和間充質(zhì)血管擴(kuò)張，此后逐漸加重。術(shù)后兩周，這些癥狀略有減輕，術(shù)后約4周，鱗狀上皮細(xì)胞恢復(fù)，并有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。宮頸錐切術(shù)后約6周，在間質(zhì)中僅觀察到散在的炎性細(xì)胞和成熟的修復(fù)鱗狀上皮。由此可推斷，在宮頸錐切術(shù)后4周后進(jìn)行手術(shù)，宮頸錐切術(shù)后的炎癥、水腫等因素對(duì)手術(shù)效果的影響顯著下降，同時(shí)由于錐切術(shù)后早期炎癥、水腫尚未發(fā)生，Skaarup PB等[31]建議應(yīng)在宮頸錐切術(shù)后盡早進(jìn)行子宮切除術(shù)。

在臨床工作中，一份準(zhǔn)確的病理報(bào)告通常需要48 h才能獲得，這使得在更短的時(shí)間間隔內(nèi)完成子宮切除術(shù)十分困難。冰凍病理切片技術(shù)可以滿(mǎn)足這一要求，但由于宮頸疾病診斷的復(fù)雜性，一些不準(zhǔn)確的冰凍病理切片檢查結(jié)果可能會(huì)影響后續(xù)的手術(shù)決策，導(dǎo)致手術(shù)范圍不足或過(guò)大。因此，目前臨床中常選擇宮頸錐切術(shù)后4/6周后進(jìn)行后續(xù)的子宮切除術(shù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，錐切術(shù)后>4周手術(shù)組的術(shù)后住院時(shí)間更短，手術(shù)時(shí)間更短，并發(fā)癥發(fā)生率更低。本研究又對(duì)>4周組進(jìn)行分組分析，即4～6周組和>6周組的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)>6周組術(shù)中失血量較少，其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有發(fā)熱率的比較中，唯一的差異是在2周的間隔內(nèi)，其中>2周組的發(fā)熱率低于≤2周組。綜上所述，可以得到一個(gè)初步的結(jié)論，宮頸錐形切除術(shù)后不同時(shí)間間隔進(jìn)行子宮切除術(shù)對(duì)圍術(shù)期結(jié)局存在影響，于手術(shù)4周后進(jìn)行子宮切除術(shù)是有必要的，其中術(shù)后時(shí)間>6周更加有利于減少術(shù)中失血。這個(gè)結(jié)論也與宮頸錐切術(shù)后局部炎癥和水腫的情況相一致。相反的，我們猜測(cè)在錐切術(shù)后24 h內(nèi)即進(jìn)行子宮切除術(shù)是否會(huì)得到相似的圍術(shù)期結(jié)局，如果與術(shù)后4周后手術(shù)效果相似，更短的時(shí)間間隔有利于減少患者對(duì)腫瘤進(jìn)展的擔(dān)憂(yōu)，同時(shí)減輕患者等待期間的焦慮情緒。當(dāng)然，這有待于病理切片技術(shù)改進(jìn)和治療程序優(yōu)化后的進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究納入的研究時(shí)間跨度較大，其中5篇1960～1982年發(fā)表的文獻(xiàn)，在各組比較中以1982年為界限進(jìn)行了分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在手術(shù)時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間比較中，剔除上述研究資料后，結(jié)果顯示>6周手術(shù)可以得到更少的手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間，而術(shù)中出血量,>6周組與4～6周組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均不會(huì)對(duì)本研究得出的結(jié)論造成影響。這其中，手術(shù)器械的更新、抗生素的使用和醫(yī)療水平的差異都可能對(duì)研究結(jié)果造成差異。

雖然本研究將現(xiàn)有的所有相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得出了比較可靠的結(jié)論，但尚有一些局限性。首先，本文納入的研究均為回顧性隊(duì)列研究，尚無(wú)前瞻性研究發(fā)表，具有潛在的偏倚。其次，由于納入研究的時(shí)間跨度較大，一些因素可能導(dǎo)致結(jié)果指標(biāo)的基線不同，雖然每項(xiàng)研究納入的試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這仍然可能導(dǎo)致合并后存在較大的異質(zhì)性。因此，在能夠達(dá)成確定性結(jié)論之前，尚需進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。