咀嚼功能減退與認(rèn)知功能

沈舒寧 房倩華 綜述 孫冠勇 審校

二十一世紀(jì)最大的健康威脅之一是認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知衰退。全球老年人口每年以2%速度增長,世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2050 年60 歲以上老年人占世界人口約21%[1]。有研究報(bào)道,從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的年轉(zhuǎn)換率高達(dá)10%,近50%的85 歲以上的成年人被預(yù)測患有阿爾茨海默病[2]。嚴(yán)重危害公眾健康的認(rèn)知障礙問題越來越引起大家的關(guān)注,人們認(rèn)識(shí)到引起認(rèn)知功能障礙的病因有很多,比如年齡增加、缺乏鍛煉、教育水平低下、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平低下等?？陬M系統(tǒng)行使正常功能依賴于神經(jīng)系統(tǒng)高精度的控制和調(diào)節(jié),而咀嚼動(dòng)作對(duì)大腦功能和全身健康亦有重要的影響[3-4]。弄清咀嚼與認(rèn)知功能的關(guān)系,對(duì)于評(píng)估老年人認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素具有重要意義。近年來咀嚼功能減退與認(rèn)知功能障礙的密切關(guān)系不斷得到證實(shí)。先前的研究報(bào)道稱咀嚼能提高認(rèn)知加工速度、警覺度、注意力、反應(yīng)速度、事件相關(guān)電位潛伏期和腦血氧依賴性信號(hào)[5]。有人提出咀嚼可以通過增強(qiáng)大腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)增強(qiáng)覺醒和調(diào)節(jié)認(rèn)知[6]。大量臨床和流行病學(xué)以及動(dòng)物研究證據(jù)均表明,咀嚼功能減退是認(rèn)知功能下降的一個(gè)危險(xiǎn)因素。但有一部分學(xué)者提出咀嚼功能減退與認(rèn)知功能病不相關(guān),也有學(xué)者認(rèn)為二者呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。為進(jìn)一步了解和認(rèn)識(shí)二者的關(guān)系,本文對(duì)近年相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 咀嚼功能減退與認(rèn)知功能關(guān)系的臨床實(shí)驗(yàn)

咀嚼刺激具有與身體、心理和社會(huì)健康相關(guān)的重要功能。人類牙列有感覺功能,咀嚼時(shí)的感覺反饋可以刺激大腦,影響認(rèn)知功能。咀嚼障礙也可能會(huì)導(dǎo)致記憶損失,特別是老年人。許多老年人由于牙齒脫落而出現(xiàn)咀嚼問題,這是老年癡呆癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。癡呆是由于大腦的神經(jīng)生理變化,如彌漫性皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)元、細(xì)胞群和突觸的丟失。此外,還會(huì)發(fā)生神經(jīng)元內(nèi)的改變,包括β淀粉樣蛋白的胞外沉積和神經(jīng)炎斑塊的形成[7]。這些變化發(fā)生在大腦中與記憶有關(guān)的區(qū)域[8],這些區(qū)域也與咀嚼功能有關(guān)[9]。先前的研究表明,缺牙引起的咀嚼功能減退會(huì)顯著損害大腦的記憶和學(xué)習(xí)功能。2017 年,Tada等[10]納入22 項(xiàng)橫斷面研究和11 項(xiàng)前瞻性研究,其中絕大部分研究肯定了咀嚼功能減退與認(rèn)知下降的關(guān)系,占19/22和9/11,因缺牙造成的咀嚼功能減退能夠增加發(fā)生輕度記憶障礙(mild memory impairment,MMI)及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)調(diào)查同樣支持該觀點(diǎn),一項(xiàng)研究對(duì)歐洲14 個(gè)國家共28 693 人進(jìn)行調(diào)查,分析了50 歲以上人群佩戴義齒及咀嚼能力與記單詞、計(jì)算能力及語言能力的相關(guān)性。結(jié)果顯示,未佩戴假牙及咀嚼能力良好的人比佩戴假牙及有咀嚼障礙的人各項(xiàng)能力更強(qiáng)[11]。Okamoto等[12]對(duì)537 名65 歲及以上老人使用MMSE量表評(píng)估一般認(rèn)知功能,采用回憶測驗(yàn)評(píng)定記憶障礙。結(jié)果MMI參與者的牙齒中位數(shù)顯著低于對(duì)照組,咀嚼功能減退與MMI有關(guān)。Komiyam等[13]和Saito等[14]在前瞻性隊(duì)列研究中采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examinaton test,MMSE)分別評(píng)估日本大阪和仙臺(tái)市的65 歲以上老人的認(rèn)知功能,在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)口內(nèi)余留牙齒較少(<10 顆)的參與者比那些有更多牙齒的參與者更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。我國的一項(xiàng)13 年橫斷面研究表明牙齒缺失與中國老年人的認(rèn)知能力下降有關(guān),牙齒缺失多的參與者隨著時(shí)間的推移,認(rèn)知下降的步伐越快[15]。Kobayashi等[16]比較有牙與無牙老年人腦白質(zhì)(WM)和腦灰質(zhì)(GM)體積發(fā)現(xiàn):無牙頜患者右側(cè)大腦半球海馬、尾狀核和顳極均有明顯的GM萎縮。牙齒缺失是與記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知有關(guān)的腦區(qū)體積縮小的原因之一。

同樣可能對(duì)認(rèn)知功能造成損害的是咬合失調(diào)和牙周炎。Nilsson等[17]選擇775 名60～99 歲的個(gè)體進(jìn)行臨床和影像學(xué)檢查,使用MMSE和時(shí)鐘測試評(píng)估認(rèn)知功能,計(jì)算牙周炎的患病率,結(jié)果分析顯示牙周炎與認(rèn)知功能之間具有顯著相關(guān)性。Sakatani等[18]應(yīng)用人工咬合失調(diào)模型,即用人工夾板替代下頜骨來研究咬合失調(diào)對(duì)老年人工作記憶功能和前額皮質(zhì)活性的影響。分別通過改良Sternberg試驗(yàn)和近紅外光譜測定的方法,證實(shí)咬合失調(diào)會(huì)導(dǎo)致老年人群認(rèn)知功能下降。

大量研究指出牙齒缺失、牙周炎、咬合失調(diào)等引起的咀嚼功能減退與認(rèn)知功能障礙有關(guān),也注意到有學(xué)者有不同的發(fā)現(xiàn)。Lin[19]回顧了2012～2017 年間發(fā)表的關(guān)于口腔健康與認(rèn)知功能相關(guān)文獻(xiàn),結(jié)論認(rèn)為口腔健康與認(rèn)知功能的關(guān)系還不明確。Hansson等[20]和Naorungroj等[21]的研究報(bào)告咀嚼功能減退與認(rèn)知功能下降沒有顯著的聯(lián)系。還有另一項(xiàng)研究報(bào)告了負(fù)相關(guān),即牙齒缺失越多與癡呆風(fēng)險(xiǎn)越低有關(guān)[22]。

2 咀嚼功能減退與認(rèn)知功能關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)軟食喂養(yǎng)[23]、磨牙拔除[24]、咬合失調(diào)[25]引起的咀嚼功能減退會(huì)導(dǎo)致牙周感受器退變,海馬中突觸連接、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元數(shù)量和BDNF表達(dá)減少,會(huì)導(dǎo)致海馬相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

咀嚼活動(dòng)能夠增加大腦皮質(zhì)血流量、增加前額葉皮質(zhì)和海馬的血氧含量,廣泛激活各種皮質(zhì)區(qū)域、軀體感覺和輔助運(yùn)動(dòng)功能,并且能夠影響海馬功能,改變與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)的功能[26],而這些都大大影響了人的認(rèn)知功能[20]。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼喂軟食、通過拔除磨牙造成咀嚼紊亂或粘結(jié)材料抬高咬合都能夠損傷其咀嚼功能。這些研究表明,軟飲食抑制海馬神經(jīng)傳導(dǎo),而隨后的硬飲食喂養(yǎng)改善海馬的神經(jīng)傳導(dǎo)。Fukushima-Nakayama等[23]給幼鼠飼喂粉狀飼料,減少其進(jìn)食期間的咀嚼刺激能夠降低其生長發(fā)育期間正向調(diào)節(jié)長期空間記憶的功能,進(jìn)而影響認(rèn)知功能發(fā)展。說明咀嚼功能對(duì)生長期認(rèn)知功能的重要作用,咀嚼刺激減少導(dǎo)致學(xué)習(xí)功能和空間記憶功能損傷。

也有學(xué)者[10]通過拔除磨牙或降低牙冠高度來降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的咀嚼功能,進(jìn)而造成其牙周機(jī)械感受器發(fā)生退行性變,這表明咀嚼過程中來自牙周膜的感覺刺激受到抑制。長期牙齒缺失可導(dǎo)致海馬中突觸發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元數(shù)量減少,也可導(dǎo)致顯著的腦血液低灌注并引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。腦血液循環(huán)的這種定量變化可能導(dǎo)致周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞途徑的定性和功能改變,從而進(jìn)一步影響局部腦血液循環(huán)[27]。Kubo等[28]檢測了SAMP8小鼠牙齒萌出后即刻脫落對(duì)其Morris迷宮學(xué)習(xí)能力、海馬齒狀回存活和分化功能、新生細(xì)胞增殖、血漿皮質(zhì)酮水平和海馬突觸素表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)早期缺牙的老年小鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)為海馬突觸素表達(dá)抑制、DG細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活率降低、海馬依賴性學(xué)習(xí)障礙和血漿皮質(zhì)酮水平升高。這些均表明,早期失牙的老年SAMP8小鼠血漿皮質(zhì)酮水平增高從而導(dǎo)致神經(jīng)抑制和突觸素表達(dá)降低,能夠造成小鼠學(xué)習(xí)能力缺陷,長期缺牙亦可造成空間記憶受損。Avivi-Arber等[24]應(yīng)用拔除39 只小鼠右側(cè)上頜3 顆磨牙的方法造成小鼠咀嚼器官喪失,進(jìn)而影響其咀嚼功能,在術(shù)后21 d測量小鼠腦區(qū)體積。結(jié)果顯示,高分辨率SMRI量化測量的小鼠160 個(gè)腦區(qū)的體積,與對(duì)照組(28 只小鼠)相比,拔牙組小鼠大腦皮層區(qū)體積顯著減少,而杏仁核和顳葉邊緣體積增加,這些區(qū)域與運(yùn)動(dòng)、軀體感覺、認(rèn)知及情感功能密切相關(guān)。有學(xué)者應(yīng)用人工牙冠修復(fù)牙體外形進(jìn)而恢復(fù)咀嚼功能,能夠減輕小鼠海馬依賴的空間記憶障礙[29]。

也有報(bào)道顯示咬合失調(diào)導(dǎo)致的咀嚼功能減退能夠抑制學(xué)習(xí)和記憶能力。Ekuni等[25]建立大鼠咬合失調(diào)模型,即磨除其上頜磨牙的牙尖,后通過八臂迷宮法評(píng)估大鼠空間記憶能力的變化,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)咬合失調(diào)能夠使大鼠空間記憶受損,腦海馬淀粉樣蛋白沉積。

3 咀嚼功能影響認(rèn)知的可能機(jī)制

目前臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果普遍顯示認(rèn)知下降和咀嚼功能減退之間相關(guān)。然而,這種效應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制仍然還不明確。目前主要的幾種假說如下。

3.1 感覺反饋機(jī)制

感覺運(yùn)動(dòng)皮層和海馬之間的皮質(zhì)-海馬連接與咀嚼功能有關(guān)。由于人類牙列是具有感知感覺功能和相關(guān)記憶功能的咀嚼器,任何一種咀嚼功能減退都能引起腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。咀嚼可通過感覺運(yùn)動(dòng)回路直接影響大腦。一個(gè)潛在的機(jī)制是,咀嚼時(shí)的感覺反饋——主要來自外周感覺裝置——可以刺激大腦,而海馬是這種作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)[30]。最近的證據(jù)表明,在小鼠海馬和感覺皮層之間有優(yōu)先連接。在人類受試者中也發(fā)現(xiàn)海馬和相關(guān)皮質(zhì)之間的優(yōu)先連接。使用功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描的研究顯示,咀嚼過程中,大腦皮質(zhì)血流增加,初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、島葉和其他區(qū)域的激活包括紋狀體、丘腦和小腦,因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的這些區(qū)域從口頜系統(tǒng)的一些區(qū)域接收感覺信息[31]。根據(jù)這個(gè)假說,咀嚼能力的降低將導(dǎo)致對(duì)口面部機(jī)械感受器的刺激減少。這些受體活性的降低可導(dǎo)致從感覺受體到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入的數(shù)量變化,導(dǎo)致來自口面部區(qū)域的神經(jīng)解剖通路中的信號(hào)改變。因此,咀嚼活動(dòng)的減少可以改變這些患者大腦的感覺運(yùn)動(dòng)回路。

3.2 補(bǔ)償機(jī)制

越來越多的證據(jù)表明衰老與補(bǔ)償運(yùn)動(dòng)控制過程是聯(lián)系在一起的。這種代償機(jī)制與認(rèn)知控制和感覺整合相關(guān)的大腦區(qū)域密切相關(guān),包括前額皮質(zhì)(Prefrontal Cortex,PFC)、頂葉、島葉和扣帶回[32]。在學(xué)習(xí)認(rèn)知任務(wù)之前立即咀嚼會(huì)增加PFC和海馬中的氧水平,這兩個(gè)中樞區(qū)域?qū)τ趯W(xué)習(xí)和記憶過程都很重要。神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)表明假牙與PFC中的腦激活增加有關(guān)[33]。這些發(fā)現(xiàn)提示,當(dāng)PFC功能受損時(shí),比如在癡呆癥中,老年人對(duì)咀嚼運(yùn)動(dòng)的補(bǔ)償控制能力較差,從而抑制了他們的咀嚼功能。因此,咀嚼功能減退可能反映運(yùn)動(dòng)控制的補(bǔ)償能力減少。

3.3 小腦機(jī)制

小腦萎縮與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。小腦的激活在咀嚼任務(wù)中經(jīng)常被觀察到。小腦與運(yùn)動(dòng)區(qū)的內(nèi)在功能連接被發(fā)現(xiàn)與咀嚼性能相關(guān)[34]。最近一項(xiàng)比較體弱的和非體弱的老年人大腦特征的研究顯示,小腦中的灰質(zhì)體積與體弱的運(yùn)動(dòng)相關(guān)指數(shù)有關(guān),小腦萎縮是阿爾茨海默病和額顳葉癡呆的特異性表現(xiàn)[35]。小腦在年齡相關(guān)的認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能下降方面起著關(guān)鍵作用。Dintica等[36]和Kobayashi等[16]的研究發(fā)現(xiàn)長期牙齒缺失會(huì)引起腦區(qū)容積減少,導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。這些研究結(jié)果提示,在小腦預(yù)先存在的缺陷,可能使個(gè)體在咀嚼和認(rèn)知功能上都易于下降。小腦缺陷將分別影響運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力。因此,小腦萎縮或小腦功能減退可能與認(rèn)知功能下降和咀嚼功能減退有關(guān)。

4 總 結(jié)

關(guān)于咀嚼與認(rèn)知功能的關(guān)系,大多數(shù)的臨床、流行病學(xué)研究和前瞻性研究都支持咀嚼功能減退會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明海馬缺陷可能在觀察到的認(rèn)知衰退中起關(guān)鍵作用。使用功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描的進(jìn)一步研究顯示也發(fā)現(xiàn)一些咀嚼有關(guān)的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知系統(tǒng)之間的相互作用和相關(guān)機(jī)制。但已有的證據(jù)沒有提供足夠的信息說明認(rèn)知能力下降和咀嚼功能減退之間的確切機(jī)制。咀嚼功能減退與個(gè)體認(rèn)知能力下降的因果關(guān)系尚不完全明確。

目前大量研究關(guān)注于咀嚼功能減退對(duì)認(rèn)知功能的影響。咀嚼功能多數(shù)使用缺失牙齒的數(shù)目作為評(píng)價(jià),然而牙齒數(shù)目并不一定能完全反映咀嚼功能的大小?？谇活M面功能特殊因素的綜合評(píng)價(jià),例如咀嚼性能、咬力、口腔本體感知和咀嚼肌功能及其相互作用在今后的研究中應(yīng)予以考慮。另外需要注意的是,其他因素可能在咀嚼功能減退和認(rèn)知能力下降之間起重要作用。首先,牙齒脫落或咀嚼功能差都與口腔衛(wèi)生技能和行為有關(guān),這在患有認(rèn)知障礙的老年人中可能受到損害。其次,對(duì)老年人來說,咀嚼能力不同可以引起營養(yǎng)攝入量的差異,然而營養(yǎng)是認(rèn)知能力下降的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明咀嚼功能減退導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙可能是機(jī)體的營養(yǎng)和心理狀況相互作用的結(jié)果[37]。第三,牙齒脫落的主要原因之一是牙周疾病,這些疾病與牙周病原體相關(guān)的炎癥有關(guān)。因此,應(yīng)考慮微生物和免疫學(xué)方面的影響。咀嚼功能減退本身可能不是認(rèn)知下降唯一的決定因素。綜合的、多學(xué)科的調(diào)查——包括心理、行為、營養(yǎng)、免疫和激素研究,對(duì)于全面理解咀嚼功能與認(rèn)知功能的關(guān)系是有必要的。