血清學(xué)陰性難治性產(chǎn)科抗磷脂綜合征致嚴(yán)重胎兒生長(zhǎng)受限1例

張今成，馬黔紅，邢愛(ài)耘，劉艷艷，譚曦

1 主持人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院產(chǎn)科邢愛(ài)耘主任醫(yī)師

2 病例匯報(bào)人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院產(chǎn)科張今成醫(yī)師

3 病例摘要

患者劉某，31歲，G6P1+4(見(jiàn)下頁(yè)表1)。因“停經(jīng)27+4周，發(fā)現(xiàn)胎兒臍動(dòng)脈 (umbilical artery，UA)血流頻譜異常3周”于2022-03-01入院。患者孕早期于成都市某生殖?？漆t(yī)院就診，予“丙種球蛋白、集落刺激因子、重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、培塞麗珠單抗、地屈孕酮、環(huán)孢素、賽能、美卓樂(lè)、安卓、依諾肝素、阿司匹林”等保胎治療。孕15+4周于四川大學(xué)華西第二醫(yī)院產(chǎn)科建卡規(guī)律產(chǎn)檢。調(diào)整用藥為口服賽能每日2次，每次200 mg；美卓樂(lè)每日1次，每次4 mg；阿司匹林腸溶片每日1次，每次50 mg；優(yōu)甲樂(lè)每日1次，每次75 ug；皮下注射依諾肝素每日2次，每次6 000 IU；以及補(bǔ)充鈣劑、鐵劑、維生素D、葉酸等。孕16+3周、21周、22+3周、23+1周分別行產(chǎn)科超聲檢查未見(jiàn)異常。孕24+4周胎兒彩超示UA舒張末期血流間歇性缺失，胎兒腸管回聲稍增強(qiáng)，胎兒生長(zhǎng)測(cè)值正常；孕期查抗核抗體1∶100，ENA譜、經(jīng)典抗磷脂抗體、血栓組套、血漿D2聚體、肝腎功能、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢查、甲狀腺功能、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、TORCH、胎兒心臟彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。孕25+5周于上海市第一婦嬰保健院復(fù)查彩超示胎兒各項(xiàng)生長(zhǎng)測(cè)值均小于同孕齡第10百分位，UA舒張末期血流間歇性缺失，大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)血流搏動(dòng)指數(shù)(pulsation index,PI)值<5th，靜脈導(dǎo)管血流頻譜未見(jiàn)異常?？紤]胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction,FGR)伴血流異常，遂行胎兒羊水染色體微陣列分析，未見(jiàn)異常；核心家系外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶ATP7B基因NM_000053.4:c.2605G>A(p.G869R)及c.1846C>T(p.R616W)復(fù)合雜合變異，分別來(lái)自于母親和父親。孕27周于上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診，查經(jīng)典抗磷脂抗體、抗磷脂酰絲氨酸 /凝血酶原抗體(antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies,aPS/PT)均陰性，風(fēng)濕篩查、補(bǔ)體、免疫全套、淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤壞死因子、血小板聚集率等均未見(jiàn)明顯異常。孕28周行胎兒腦部MRI，未見(jiàn)明顯異常。

患者月經(jīng)正常。6次妊娠均為自然受孕。患者染色體G顯帶核型分析46，XX;丈夫染色體G顯帶核型分析：46，X，inv(Y)(p11,q11)。

第5次妊娠前，患者至中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院就診，孕前至孕中期查抗Ro-52抗體、抗SSA抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性，抗nRNP/Sm抗體、抗PM-Scl抗體弱陽(yáng)性。抗hCG-IgG陽(yáng)性。孕早期查抗磷脂酰乙醇胺抗體(anti-phosphatidylethanolamine antibodies,aPE)弱陽(yáng)性，后復(fù)查均為陰性?；颊叻裾J(rèn)口干、眼干、晨僵、網(wǎng)狀青斑等不適。查抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體、狼瘡抗凝物、aPS/PT、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體均陰性；風(fēng)濕篩查、免疫球蛋白、補(bǔ)體、體液免疫、細(xì)胞免疫、ANCA譜、淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤壞死因子、封閉抗體、抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗滋養(yǎng)細(xì)胞抗體、抗透明帶抗體、抗卵巢抗體、細(xì)胞因子水平、血栓組套未見(jiàn)明顯異常。孕21周出現(xiàn)胎兒UA舒張期血流頻譜消失，孕28+6周合并FGR，且產(chǎn)科超聲檢查提示胎兒UA血流頻譜反向，孕29+1周行利凡諾羊膜腔穿刺，致死性引產(chǎn)壹死男嬰，外觀未見(jiàn)明顯畸形，重905 g。胎盤(pán)病檢提示：急性絨毛膜炎，臍帶血管局部假結(jié)。死嬰基因芯片未見(jiàn)異常。

表1 既往妊娠情況

4 多學(xué)科討論

邢愛(ài)耘(產(chǎn)科，主任醫(yī)師)：患者既往有多次不良孕產(chǎn)史；此次妊娠再次出現(xiàn)嚴(yán)重FGR、UA血流頻譜異常。患者病情復(fù)雜，邀請(qǐng)相關(guān)科室(產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科、優(yōu)生遺傳科、超聲科、臨床藥學(xué)部、臨床營(yíng)養(yǎng)科)就該患者病情進(jìn)行討論，以提高母兒健康結(jié)局。

張今成(產(chǎn)科，醫(yī)師)：FGR且UA舒張期血流頻譜消失，患者自覺(jué)胎動(dòng)不明顯，圍產(chǎn)期胎兒死亡率較正常升高10倍左右，需每日胎心監(jiān)護(hù)，必要時(shí)胎兒生物物理評(píng)分，隔日監(jiān)測(cè)胎兒UA血流、MCA及靜脈導(dǎo)管血流頻譜，每周監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)測(cè)值。孕28周行胎兒腦部MRI未見(jiàn)明顯異常，但腦癱等并發(fā)癥上升6倍左右，新生兒需兒童神經(jīng)科堅(jiān)持隨訪至1～2歲。早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)大，予地塞米松促胎肺成熟及硫酸鎂保護(hù)胎兒腦神經(jīng)。患者有強(qiáng)烈繼續(xù)妊娠意愿，但目前經(jīng)積極治療，胎兒情況無(wú)明顯改善，需充分告知患者風(fēng)險(xiǎn)，若隨時(shí)溝通病情變化情況，加強(qiáng)患者及家屬的心理疏導(dǎo)工作。

譚曦(產(chǎn)科，主治醫(yī)師)：患者第5次妊娠考慮結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)、繼發(fā)性抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)待排，孕早期開(kāi)始多次輸注丙種球蛋白，并予羥氯喹、甲潑尼龍、低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)治療至妊娠晚期；胎兒于21周開(kāi)始出現(xiàn)UA血流頻譜呈單峰，28+6周合并FGR、胎兒UA血流頻譜反向，因患者擔(dān)心胎兒預(yù)后不良選擇行致死性引產(chǎn)。

患者本次孕期多次查ANA滴度1∶100，ENA譜未見(jiàn)異常，雖無(wú)自身免疫性疾病體征，但仍應(yīng)考慮未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)?；颊弋a(chǎn)科抗磷脂綜合征(obstetric antiphospholipid antibody syndrome，OAPS)臨床表現(xiàn)典型，既往發(fā)現(xiàn)1次抗磷脂酰乙醇胺抗體陽(yáng)性，多次查經(jīng)典抗磷脂抗體均呈陰性，缺乏實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)支持，按現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法診斷為OAPS或非典型產(chǎn)科抗磷脂綜合征(non-citeriaobstetric antiphospholipid antibody syndrome,NOAPS)，但有研究顯示，經(jīng)典抗磷脂抗體呈陰性的符合OAPS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，予以O(shè)APS治療后的妊娠結(jié)局多會(huì)得到明顯改善[1]，且第5次妊娠通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗凝治療，妊娠維持至孕晚期；故本次妊娠仍給予治療劑量LMWH、小劑量潑尼松以及羥氯喹，并較前次妊娠加用了小劑量阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)，胎兒UA血流出現(xiàn)單峰時(shí)間延后近4周。

胎兒系均稱型FGR，結(jié)合既往多次胚胎停育史，雖染色體微陣列分析未見(jiàn)明顯異常，但羊水穿刺檢查亦有局限性，產(chǎn)前無(wú)法發(fā)現(xiàn)所有異常，需待出生后評(píng)估。

卿平英(風(fēng)濕免疫科，主治醫(yī)師)：患者反復(fù)多次病理妊娠，雖然患者不滿足APS 悉尼診斷標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)合患者病情，考慮難治性O(shè)APS可能性大，應(yīng)制定個(gè)性化治療方案，同意目前治療方案。多項(xiàng)研究表明羥氯喹可改善胎盤(pán)局部血液循環(huán)，降低病理妊娠發(fā)生率，提高活產(chǎn)率[2-3]。孕早期予以小劑量糖皮質(zhì)激素也可使活產(chǎn)率明顯提高[4]。對(duì)于考慮難治性O(shè)APS的患者，結(jié)合我國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)際情況，應(yīng)在LMWH聯(lián)合LDA標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，加用羥氯喹及小劑量激素，必要時(shí)也可予以丙種球蛋白等。

錢(qián)燕萍(優(yōu)生遺傳科，主治醫(yī)師)：患者因“FGR”已于上海市第一婦嬰保健院行羊水穿刺CMA+Tio-WES檢測(cè)。胎兒羊水染色體微陣列未見(jiàn)異常；核心家系外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶ATP7B基因NM_000053.4:c.2605G>A(p.G869R)及c.1846C>T(p.R616W)復(fù)合雜合變異，c.2605G>A雜合變異來(lái)源于父方，c.1846C>T雜合變異來(lái)源于母方，且兩個(gè)變異均為明確的可疑致病性變異。ATP7B基因即“銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β肽”基因，可導(dǎo)致肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)，該病為銅代謝異常，可能出現(xiàn)肝脾腫大、角膜色素環(huán)、基底節(jié)損害、運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀等，呈常染色體隱性遺傳方式。該病屬于可以治療的遺傳病，早期治療可以避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，患者可以有正常的生活。肝豆?fàn)詈俗冃圆±形窗l(fā)現(xiàn)胎兒期嚴(yán)重生長(zhǎng)受限、臍血流異常的表現(xiàn)，故考慮胎兒目前超聲表現(xiàn)與該病沒(méi)有直接聯(lián)系。夫妻雙方均攜帶ATP7B基因變異，每次妊娠均存在25%的生育風(fēng)險(xiǎn)。下次妊娠可以選擇自然受孕，孕中期行產(chǎn)前診斷，或胚胎植入前診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)。若患方?jīng)Q定繼續(xù)妊娠，應(yīng)告知肝豆?fàn)詈俗冃宰钚轮委煼桨?、費(fèi)用及療效，為患兒的出生做好準(zhǔn)備。

陳力(藥學(xué)部，副主任藥師)：患者孕期長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用LMWH，應(yīng)警惕其對(duì)肝功能的損害，若患者在持續(xù)用藥過(guò)程中出現(xiàn)肝功能損害進(jìn)行性加重，也可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行替代治療[5]。其次，有研究報(bào)道羥氯喹對(duì)眼底視網(wǎng)膜的不可逆損害，但該損害的出現(xiàn)常與藥物劑量及用藥時(shí)間有關(guān)，且發(fā)生概率較低，在用藥前需排除眼底疾病，并告知患者一旦發(fā)現(xiàn)眼部不適，及時(shí)就診，必要時(shí)停藥。產(chǎn)后患者若需要繼續(xù)使用LMWH，可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。雖然皮下注射LMWH后少量藥物會(huì)排泄至乳汁，目前LMWH說(shuō)明書(shū)注明“哺乳期婦女用藥期間應(yīng)避免哺乳”，但LMWH無(wú)法經(jīng)胃腸道吸收，且通過(guò)臨床觀察，未發(fā)現(xiàn)哺乳期婦女注射LMWH后會(huì)對(duì)嬰兒造成明顯影響。

陳嬌(超聲科，副主任醫(yī)師)：多普勒超聲監(jiān)測(cè)胎兒血流動(dòng)力學(xué)的普及運(yùn)用，在產(chǎn)前幫助臨床醫(yī)生了解胎兒宮內(nèi)供氧情況，預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)窘迫，及早發(fā)現(xiàn)異常，并及時(shí)干預(yù)，對(duì)降低圍生兒病死率、提高圍生醫(yī)學(xué)質(zhì)量及優(yōu)生具有重大意義。胎兒MCA的PI降低在胎兒宮內(nèi)缺氧時(shí)，較臍血流改變和胎監(jiān)出現(xiàn)晚期減速更早，可作為預(yù)測(cè)胎兒有無(wú)宮內(nèi)缺氧更為敏感的指標(biāo)[6]。而監(jiān)測(cè)靜脈導(dǎo)管除了了解胎兒宮內(nèi)狀況外，其在早期發(fā)現(xiàn)胎兒畸形(尤其是心臟畸形)方面的能力也不可忽視[7]。

周明明(臨床營(yíng)養(yǎng)科，臨床營(yíng)養(yǎng)師)：患者食欲欠佳，蛋白質(zhì)、膳食攝入不足不僅與早產(chǎn)、低出生體重兒、妊娠期貧血等相關(guān)，也會(huì)對(duì)子代出生后的生長(zhǎng)和代謝產(chǎn)生不利影響。指導(dǎo)患者攝入由多樣化食物組成的營(yíng)養(yǎng)均衡膳食，加強(qiáng)蛋白質(zhì)、維生素、微量元素、葉酸等攝入，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。擬對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化配餐。

劉蘭(產(chǎn)科，主管護(hù)師)：該類患者常因反復(fù)流產(chǎn)、死胎，心理負(fù)擔(dān)沉重，易焦慮、緊張。患者因既往多次不良孕產(chǎn)史，胎動(dòng)減弱3周，每日自數(shù)胎動(dòng)期間焦慮情緒突出。護(hù)士應(yīng)耐心做好患者及家屬的心理疏導(dǎo)工作，引導(dǎo)其積極、正確地配合治療。保證充足的睡眠，適當(dāng)下床活動(dòng)。且由于患者長(zhǎng)期臍周皮下注射LMWH，應(yīng)注意更換注射部位，并指導(dǎo)患者觀察出血傾向，如出現(xiàn)牙齦、皮膚黏膜等出血時(shí)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。

邢愛(ài)耘(產(chǎn)科，主任醫(yī)師)：該患者具有典型的OAPS臨床表現(xiàn)，經(jīng)典及非經(jīng)典抗磷脂抗體均呈陰性，可考慮診斷為血清學(xué)陰性抗磷脂綜合征(seronegative antiphospholipid syndrome,SNAPS)。患者第5次妊娠，孕前和孕期就OAPS進(jìn)行正規(guī)治療，但仍發(fā)生了不良妊娠結(jié)局，應(yīng)考慮診斷為難治性O(shè)APS。此次妊娠給予治療劑量的LMWH及LDA，同時(shí)加用羥氯喹和小劑量糖皮質(zhì)激素，符合難治性O(shè)APS的治療原則[8-9]。該胎兒極其珍貴，目前已出現(xiàn)嚴(yán)重FGR伴胎兒多普勒血流異常，預(yù)計(jì)早產(chǎn)及新生兒出生低體重難以避免，需做好醫(yī)患溝通，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，希望通過(guò)產(chǎn)科與新生兒科的通力合作幫助患者實(shí)現(xiàn)得到健康孩子的愿望。

OAPS是一類嚴(yán)重威脅母兒健康的自身免疫性疾病，對(duì)計(jì)劃妊娠的患者，需要產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科醫(yī)師共同參與管理。產(chǎn)科面對(duì)自身免疫性疾病患者的增多，應(yīng)加強(qiáng)與其他學(xué)科的密切協(xié)作配合，孕前準(zhǔn)確評(píng)估患者病情，對(duì)于明確診斷或具有典型臨床表現(xiàn)的患者，重視規(guī)范全療程聯(lián)合藥物治療，同時(shí)加強(qiáng)孕期母胎情況的監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者病情適時(shí)決定終止妊娠時(shí)機(jī)，并且做好產(chǎn)后的母兒管理，最大限度地減少母兒不良結(jié)局。

(1)UCTD是一組具有一項(xiàng)以上CTD癥狀或體征，并且伴有一種及以上自身抗體陽(yáng)性，但又不符合任何其他CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)的自身免疫性疾病。臨床常見(jiàn)的CTD包括APS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。隨著復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫學(xué)病因的研究進(jìn)展，UCTD對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響也得到廣泛關(guān)注。

(2)APS是一組以動(dòng)靜脈血栓形成和病理妊娠為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，以病理妊娠為主要表現(xiàn)的稱為OAPS。診斷OAPS必須同時(shí)符合1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，且2次aPLs檢測(cè)結(jié)果應(yīng)相隔12周以上(見(jiàn)表2)。Arachchillage等提出“NOAPS”，即需滿足OAPS的臨床標(biāo)準(zhǔn)+非典型的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，或滿足非典型的臨床標(biāo)準(zhǔn)+OAPS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[10](見(jiàn)下頁(yè)表3)。SNAPS是指具有典型OAPS臨床表現(xiàn)，而經(jīng)典抗磷脂抗體均為陰性的患者，且需排除患者本身是否存在凝血功能障礙的其他疾病[11-12]。在大部分SNAPS患者中可以檢測(cè)到至少一種非經(jīng)典抗磷脂抗體。

(3)本例患者既往有連續(xù)4次流產(chǎn)史，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷明確。孕前及孕期多次查自身抗體均提示ANA滴度1∶100，無(wú)UCTD相關(guān)的癥狀、體征，鑒于UCTD患者自身抗體陽(yáng)性的檢出可早于臨床癥狀及體征的出現(xiàn)，UCTD不能完全排除?；颊唠m反復(fù)查經(jīng)典及非經(jīng)典抗磷脂抗體，僅發(fā)現(xiàn)1次aPE陽(yáng)性，但具有典型OAPS臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮診斷SNAPS，按OAPS進(jìn)行管理。

表2 抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

表3 非典型產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

(4)由于OAPS患者的特殊性，應(yīng)強(qiáng)調(diào)藥物劑量和使用時(shí)間，根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)性化處理。對(duì)于明確診斷妊娠的OAPS/NOAPS患者，建議其整個(gè)妊娠期予以LDA(50～100 mg/d)治療，并聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量LMWH。對(duì)于常規(guī)治療失敗的OAPS患者，應(yīng)考慮診斷難治性O(shè)APS，其治療方案尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，最常見(jiàn)治療方案是在聯(lián)合應(yīng)用LDA和治療劑量LWMH的基礎(chǔ)上，加用羥氯喹，必要時(shí)也可考慮加用小劑量糖皮質(zhì)激素(如潑尼松≤10 mg/d)[13]。靜脈注射免疫球蛋白的治療效果尚存在爭(zhēng)議，不作為常規(guī)治療藥物。除了規(guī)范的治療，也應(yīng)像妊娠期高血壓疾病一樣，加強(qiáng)對(duì)OAPS患者孕期的監(jiān)護(hù)。

(5)本例患者此次妊娠從染色體異常、母體內(nèi)分泌失調(diào)、母體生殖道解剖異常、生殖道感染、免疫功能異常、遺傳性血栓傾向進(jìn)行全面篩查，僅發(fā)現(xiàn)ANA 1:100，此次妊娠期間采用LDA、羥氯喹、治療量LMWH、小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，未發(fā)生孕早期妊娠丟失，但在孕中期多普勒超聲發(fā)現(xiàn)胎兒各項(xiàng)生長(zhǎng)測(cè)值均小于同孕齡第10百分位，考慮FGR，孕期加強(qiáng)胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)護(hù)。確診FGR建議每1～2周進(jìn)行1次UA多普勒超聲檢查以評(píng)估病情[14-15]：① UA舒張末期血流速度降低的FGR，建議每周進(jìn)行1次UA多普勒超聲檢查；② 一旦出現(xiàn)UA舒張末期血流消失，建議每周進(jìn)行2～3次多普勒超聲檢查；③ 若發(fā)展為UA舒張末期血流反向，建議住院治療，盡快在產(chǎn)前完成糖皮質(zhì)激素治療，每天行1～2次胎心監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者情況及胎兒宮內(nèi)狀況適時(shí)終止妊娠。本例患者28周后每日行胎監(jiān)，必要時(shí)行胎兒生物物理評(píng)分。隔日監(jiān)測(cè)胎兒臍血流頻譜、MCA血流頻譜、胎兒靜脈導(dǎo)管頻譜，每周隨訪胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。因胎兒舒張末期臍血流偶有反向，入院后完善地塞米松促胎肺成熟，硫酸鎂保護(hù)胎兒腦神經(jīng)，若病情平穩(wěn)，擬32周剖宮產(chǎn)終止妊娠。

(6)胎兒輕度缺氧時(shí)，“腦保護(hù)效應(yīng)”是首先出現(xiàn)典型的動(dòng)脈自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)，即MCA擴(kuò)張，阻力明顯下降，以保證大腦血液供應(yīng)，PI降低。嚴(yán)重缺氧伴酸中毒時(shí)，大腦血管代償性舒張功能喪失，表現(xiàn)為大腦血管低灌注和窒息后的二次高灌注，PI值正?；蛏摺ＥR床上常使用MCA和UA的PI比值即腦胎盤(pán)率(cerebroplacental ratio,CPR)來(lái)預(yù)測(cè)胎盤(pán)功能和胎兒情況。正常情況MCA-PI總是高于UA-PI(比值>1)。胎兒缺氧代償期，MCA-PI值降低，UA-PI值增高，CPR降低，當(dāng)CPR<1時(shí)出現(xiàn)腦保護(hù)效應(yīng)，是預(yù)測(cè)胎兒缺氧的指標(biāo)，當(dāng)其從<1轉(zhuǎn)變?yōu)?1時(shí)意味著腦保護(hù)效應(yīng)失代償，可作為不良妊娠結(jié)局的附加預(yù)測(cè)因子?；颊呷朐汉蟊O(jiān)測(cè)MCA及UA血流，兩者PI比值(即CPR)始終小于1，提示胎兒處于輕度缺氧的狀態(tài)，但每日行胎監(jiān)示NST反應(yīng)型，靜脈導(dǎo)管未見(jiàn)異常，仍可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)妊娠。

(7)多學(xué)科密切合作，綜合分析，全面考慮，努力改善患者的臨床妊娠結(jié)局，為患者日后的生育問(wèn)題出謀劃策?；颊叻蚱揠p方染色體G顯帶檢查未見(jiàn)明顯異常，但夫妻雙方均攜帶ATP7B基因變異，每次妊娠均存在25%的概率致使胎兒患有肝豆?fàn)詈俗冃浴？蛇x擇行PGD。但卵巢功能與年齡密切相關(guān)，屆時(shí)是否能獲得足夠多的卵母細(xì)胞，形成胚胎，篩選出不攜帶致病基因的胚胎等問(wèn)題尚存在很多不確定因素。且患者既往有多次宮腔操作史，子宮內(nèi)膜恢復(fù)情況也對(duì)胚胎著床、發(fā)育有著巨大影響。此次終止妊娠擬行剖宮產(chǎn)術(shù)，剖宮產(chǎn)術(shù)后再次妊娠可能發(fā)生切口妊娠、子宮破裂、兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)等風(fēng)險(xiǎn)；綜合患者情況，指導(dǎo)患者孕前做好備孕相關(guān)檢查，孕期嚴(yán)格按照難治性O(shè)APS進(jìn)行治療及管理，加強(qiáng)母胎監(jiān)護(hù)。

5 后記

患者入院后與其進(jìn)行了充分的溝通，孕婦及家屬理解了胎兒攜帶ATP7B基因雜合變異的預(yù)后以及嚴(yán)重FGR對(duì)圍產(chǎn)兒的可能危害，要求全力救治胎兒。在難治性O(shè)APS藥物治療的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)FGR的監(jiān)護(hù)。孕29+6周因“反復(fù)胎監(jiān)NST無(wú)反應(yīng)型”，患方要求行急診剖宮產(chǎn)術(shù)，分娩壹活女?huà)?。羊水清亮?50 mL。臍帶未見(jiàn)明顯異常，胎盤(pán)大小約16 cm×14 cm×2 cm，重282 g。新生兒身長(zhǎng)35 cm，體重895 g，Apgar評(píng)分8(膚色、肌張力各1分)-9(肌張力1分)-10分，轉(zhuǎn)入新生兒科。

患者剖宮產(chǎn)術(shù)后24 h開(kāi)始予皮下注射依諾肝素,每日1次，每次4 000 IU，聯(lián)合氣壓治療預(yù)防深靜脈血栓形成。術(shù)后第3天出院，產(chǎn)褥期恢復(fù)良好。胎盤(pán)病檢示欠成熟單胎胎盤(pán)，絨毛炎及絨毛間隙炎伴片狀梗死。

截止發(fā)稿日期，新生兒(1月22天)體重1 680 g，自主呼吸，奶量完成好。