慢性肝病并發(fā)肌肉脂肪變性的研究進(jìn)展

孫錦濤， 栗鳳霞

山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科， 太原 030012

肌肉脂肪變性，簡(jiǎn)稱(chēng)肌脂肪化，是慢性肝病常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，會(huì)帶來(lái)不良臨床結(jié)局和預(yù)后。近年來(lái)隨著對(duì)肌脂肪化研究的深入，發(fā)現(xiàn)慢性肝病相關(guān)的肌脂肪化的發(fā)生機(jī)制是多樣的，包括高氨血癥、循環(huán)中組織蛋白酶D水平升高、胰島素抵抗、線(xiàn)粒體功能障礙、慢性系統(tǒng)性微炎癥等。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)通過(guò)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等臨床干預(yù)治療，可改善肌脂肪化以及疾病的預(yù)后。本文就慢性肝病相關(guān)性肌脂肪化診斷方法、發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展作一綜述。為臨床評(píng)估以及逆轉(zhuǎn)慢性肝病患者肌脂肪化提供新思路。

1 肌脂肪化概述

1.1 肌脂肪化定義 肌脂肪化是指肌肉中過(guò)量的病理性脂肪堆積，在CT上顯示為較低的平均骨骼肌密度。據(jù)估計(jì)，在肝硬化患者中，肌脂肪化的發(fā)生率在50%以上。主要表現(xiàn)為肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積和肌筋膜內(nèi)的肌纖維間的脂肪沉積[1]。但目前對(duì)慢性肝臟疾病相關(guān)的肌脂肪化的標(biāo)準(zhǔn)化定義尚未達(dá)成共識(shí)。研究[2]表明，肌脂肪化同肌肉減少癥一樣，也是肝硬化相關(guān)性營(yíng)養(yǎng)不良的一種表現(xiàn)形式，可導(dǎo)致肝性腦病等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加。

1.2 肌脂肪化診斷 評(píng)估肌脂肪化的標(biāo)準(zhǔn)是肌肉活檢，但因其為一項(xiàng)侵入性檢查具有局限性，更多學(xué)者常用CT來(lái)測(cè)定第3腰椎橫斷面肌內(nèi)脂肪組織含量(intramuscular adipose tissue content，IMAC)的標(biāo)準(zhǔn)值或骨骼肌衰減度來(lái)診斷肌脂肪化。通過(guò)L3多裂肌的CT衰減值除以皮下脂肪組織的密度值計(jì)算L3 IMAC標(biāo)準(zhǔn)化值。較高的IMAC顯示肌肉組織中脂肪浸潤(rùn)量較大，肌肉質(zhì)量較低。與男性相比，女性骨骼肌的脂質(zhì)儲(chǔ)存能力更高，因此定義臨界值需考慮性別差異。肝硬化患者中，男性L(fǎng)3-IMAC標(biāo)準(zhǔn)化值>-0.44，女性L(fǎng)3-IMAC標(biāo)準(zhǔn)化值>-0.37可診斷為肌脂肪化[3]。此外，還有部分研究使用骨骼肌衰減測(cè)量值來(lái)判定肌脂肪化，骨骼肌衰減度通常是CT圖像中L3橫截面積內(nèi)所有骨骼肌的平均放射密度，診斷標(biāo)準(zhǔn)從之前與死亡率相關(guān)的肌脂肪變性的臨界值推斷而來(lái)，患者BMI<25 kg/m2時(shí)，骨骼肌的平均放射密度<41 HU；BMI≥25 kg/m2時(shí) ，骨骼肌的平均放射密度<33 HU[4]。

2 慢性肝病相關(guān)肌脂肪化機(jī)制

慢性肝病相關(guān)肌脂肪化發(fā)生機(jī)制主要從以下幾方面進(jìn)行闡述，具體過(guò)程見(jiàn)圖1。

注：CTSD，組織蛋白酶D；FFA，游離脂肪酸。

2.1 高氨血癥 高氨血癥在肝硬化相關(guān)肌脂肪化的病理生理學(xué)中起重要作用。機(jī)體通過(guò)氨基酸脫氨基、腸道吸收外源氨等途徑產(chǎn)生氨，正常情況下氨會(huì)在肝臟中代謝生成尿素。而肝硬化患者肝臟代謝功能減退，對(duì)氨的解毒能力下降，產(chǎn)生高氨血癥[5]。骨骼肌中含有谷氨酰胺合成酶，在氨代謝和清除中就起著主要代償作用。骨骼肌氨攝取增加的過(guò)程中會(huì)通過(guò)α-酮戊二酸的脫復(fù)作用導(dǎo)致骨骼肌線(xiàn)粒體功能障礙，使線(xiàn)粒體氧化磷酸化受損和肌肉脂質(zhì)氧化減少。導(dǎo)致肌肉中脂質(zhì)存儲(chǔ)增加[6]。

2.2 循環(huán)中組織蛋白酶D(cathepsin D，CTSD)水平升高 CTSD是一種溶酶體酶，在非酒精性脂肪肝病中，肝臟脂質(zhì)積聚誘導(dǎo)CTSD的分泌，導(dǎo)致血漿CTSD水平升高，并與炎癥水平升高、脂質(zhì)代謝紊亂和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。血漿CTSD是誘導(dǎo)異位脂質(zhì)積聚的介質(zhì)，它可以誘導(dǎo)脂質(zhì)積聚到肌細(xì)胞中導(dǎo)致肌脂肪化。與此同時(shí)，肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，慢性的鈣超載有利于溶酶體和質(zhì)膜之間的融合，并通過(guò)胞吐作用將CTSD釋放到循環(huán)中，使循環(huán)中的CTSD水平進(jìn)一步升高[8]，這是一個(gè)惡性循環(huán)的過(guò)程。Ding等[9]對(duì)45例非酒精性脂肪肝患者進(jìn)行研究，測(cè)量了血糖、血脂、肝酶及血漿CTSD水平，并評(píng)估了患者肌脂肪化的情況，發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪變性與血漿CTSD水平呈正相關(guān)；肌脂肪化程度與血漿CTSD水平呈正相關(guān)。并且，肌脂肪化還可能通過(guò)增加CTSD的分泌進(jìn)一步導(dǎo)致全身代謝功能障礙。有研究[10]表明，抑制循環(huán)CTSD水平可以降低血漿胰島素水平并改善胰島素抵抗，這表明血漿CTSD會(huì)加重胰島素抵抗，導(dǎo)致進(jìn)一步的肌脂肪化。但CTSD水平升高如何進(jìn)一步加劇這種代謝功能障礙仍有待研究。

2.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是非酒精性脂肪性肝病的重要生理機(jī)制，會(huì)出現(xiàn)代償性的高胰島素血癥。胰島素在不同組織中發(fā)揮著不同的作用。在肝臟細(xì)胞中，胰島素會(huì)上調(diào)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，該蛋白是參與脂肪生成過(guò)程的重要環(huán)節(jié)，并抑制肝臟脂肪酸的β-氧化，此時(shí)游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)和甘油三酯會(huì)自行積聚到肝臟中，導(dǎo)致肝臟脂肪變性[11]。在脂肪細(xì)胞中，胰島素會(huì)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(glucose transporter type 4,GLUT4)在質(zhì)膜上的易位，增加了葡萄糖攝取并促進(jìn)脂肪生成。在胰島素抵抗存在的情況下，脂肪分解不受抑制，過(guò)多的脂肪分解產(chǎn)物FFA釋放到血液循環(huán)中，此時(shí)肝臟和肌肉過(guò)度攝取FFA導(dǎo)致了進(jìn)一步的肝臟脂肪變性和肌脂肪化[12]。反過(guò)來(lái)，肌肉內(nèi)的脂肪沉積導(dǎo)致脂質(zhì)中間產(chǎn)物，如二酰甘油、神經(jīng)酰胺等的積累，具有脂毒性，損害了胰島素信號(hào)通路，加重機(jī)體的胰島素抵抗[13]。與此同時(shí)，胰島素抵抗還可導(dǎo)致皮下脂肪組織儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力降低，使脂質(zhì)過(guò)多的流入肌肉。有研究[14]表明，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑來(lái)增強(qiáng)胰島素敏感性，能夠提高皮下脂肪組織的脂質(zhì)儲(chǔ)存能力，降低循環(huán)脂質(zhì)水平，從而降低脂肪毒性與脂質(zhì)過(guò)多流入肌肉。但肝硬化相關(guān)的肌脂肪化是否與皮下脂肪組織中脂質(zhì)儲(chǔ)存受損有關(guān)尚不清楚。

2.4 線(xiàn)粒體功能障礙 線(xiàn)粒體是肝臟代謝的中心，是體內(nèi)活性氧產(chǎn)生的主要部位之一。在慢性肝病中，肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致線(xiàn)粒體細(xì)胞腫脹，膜電位紊亂，細(xì)胞內(nèi)ATP合成受損以及氧化磷酸化水平降低[15]。從而抑制脂肪酸氧化分解，導(dǎo)致三酰甘油和脂質(zhì)代謝中間產(chǎn)物，如二酰甘油和神經(jīng)酰胺的積累會(huì)影響GLUT-4易位并造成胰島素抵抗，導(dǎo)致肌脂肪化。在對(duì)衰老引起的肌脂肪化的研究中發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)氧化誘導(dǎo)的活性氧生成和局部炎癥導(dǎo)致c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、IκB激酶(IκB kinase，IKK)、蛋白激酶c(protein kinase C，PKC)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)等應(yīng)激通路的激活，并抑制了胰島素PI3K mTOR信號(hào)。受損的胰島素PI3K mTOR信號(hào)又會(huì)抑制肌肉線(xiàn)粒體功能，導(dǎo)致進(jìn)一步的脂質(zhì)積聚和脂質(zhì)氧化誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，從而造成肌肉脂肪變性、脂肪毒性和肌肉胰島素抵抗的惡性循環(huán)[16]。

2.5 慢性系統(tǒng)性微炎癥 肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6等炎癥因子會(huì)有不同程度的升高。這些促炎因子削弱了胰島素生長(zhǎng)因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)在肌肉組織的局部表達(dá)，導(dǎo)致胰島素受體底物1磷酸化及其下游級(jí)聯(lián)的mTORC1激活抵抗，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。高水平TNFα也會(huì)通過(guò)活性氧產(chǎn)生導(dǎo)致S100B的積累，S100B水平的升高會(huì)刺激NF-κB活性，從而上調(diào)YY1，抑制microRNA-133，它是一種促肌生成和抗脂肪生成的microRNA，導(dǎo)致成肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞[17]。有研究[18]通過(guò)對(duì)惡病質(zhì)患者的研究發(fā)現(xiàn)TNFα、IL-6與血清中FFA存在正相關(guān)關(guān)系，升高的FFA會(huì)沉積在肌肉中導(dǎo)致肌脂肪化。但目前尚未從肝硬化患者獲得相關(guān)證據(jù)。慢性系統(tǒng)性微炎癥對(duì)慢性肝病相關(guān)肌脂肪化的直接影響有待進(jìn)一步研究。

3 對(duì)臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

肌脂肪化會(huì)使Ⅱ型肌纖維轉(zhuǎn)化為Ⅰ型肌纖維從而破壞肌肉纖維組織排列，削弱肌肉收縮的力量和速度等其他機(jī)械作用，還會(huì)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的分泌，損害肌肉的營(yíng)養(yǎng)血流，降低肌肉質(zhì)量，增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[19]。肌脂肪化可作為慢性肝病的一種標(biāo)志提示疾病的進(jìn)展。Nachit等[20]分別制備了正常肝臟、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝三種小鼠模型，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肌脂肪化程度與非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分密切相關(guān)；并說(shuō)明肌脂肪化的嚴(yán)重程度反映了非酒精性脂肪性肝炎早期肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。肌脂肪化對(duì)慢性肝病的進(jìn)展和預(yù)后具有負(fù)面影響，并且在肝硬化患者中增加了并發(fā)肝性腦病、肝癌等其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Bhanji等[21]的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)肌脂肪化與肝性腦病的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=2.25，P=0.003)，且與未患肌脂肪化的患者相比，肌脂肪化患者的中位生存期較低[(28±5)個(gè)月 vs (55±13)個(gè)月，P=0.003]。肌脂肪化可作為慢性肝病患者死亡率獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，近年來(lái)在等待肝移植患者中提出的在終末期肝病模型(model for end-stageliver disease, MELD)評(píng)分中納入肌少癥、肌脂肪化，即MELD-肌少癥-肌脂肪化-肝性腦病模型預(yù)測(cè)病死率的能力顯著增加，此模型評(píng)分提高了MELD預(yù)測(cè)3個(gè)月和6個(gè)月病死率的準(zhǔn)確性。有研究[22]將肌脂肪變性從評(píng)分中剔除，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)病死率的能力和準(zhǔn)確性顯著降低，這表明肌脂肪化在預(yù)測(cè)肝移植前病死率方面的臨床重要性。

4 干預(yù)

肌脂肪化與肝硬化的不良預(yù)后相關(guān)，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前的干預(yù)研究主要是通過(guò)對(duì)氨降低處理、改善線(xiàn)粒體功能等方面改善肌肉質(zhì)量。

4.1 氨降低處理 目前，大部分研究證明高氨血癥是導(dǎo)致肝硬化患者肌肉數(shù)量和質(zhì)量下降的關(guān)鍵影響因素。使用支鏈氨基酸混合物進(jìn)行長(zhǎng)期治療性營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可以降低血氨水平[23]。Kumar等[24]通過(guò)對(duì)高氨血癥大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，L-鳥(niǎo)氨酸和L-天冬氨酸與利福昔明聯(lián)合使用，可降低高氨血癥模型血漿和肌肉中的氨水平，增加肌肉中II型纖維的大小，減少肌生長(zhǎng)抑制素和肌肉自噬標(biāo)志物的表達(dá)，顯著改善肌肉質(zhì)量和數(shù)量。

4.2 改善線(xiàn)粒體功能 有研究表明，多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可提高骨骼肌線(xiàn)粒體的氧化磷酸化能力，其中包括n-3 PUFA和6-n PUFA，這兩種是人體自身無(wú)法合成的必需脂肪酸，在肌脂肪化治療中起關(guān)鍵作用[25]。Almasud等[26]對(duì)344只結(jié)腸癌小鼠臨床模型研究中發(fā)現(xiàn)，與普通飲食喂養(yǎng)小鼠相比，在化療前喂養(yǎng)二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可顯著減輕骨骼肌中的脂肪含量，預(yù)防腫瘤相關(guān)性肌脂肪化。但n-3多不飽和脂肪酸在逆轉(zhuǎn)肝硬化相關(guān)性肌脂肪化中的作用仍有待研究。

4.3 其他途徑 有研究表明，適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)功可增加肌肉質(zhì)量，還對(duì)防止肌肉脂肪積累也有好處。Younossi等[27]總結(jié)了對(duì)非酒精性脂肪肝患者生活方式的干預(yù)措施，發(fā)現(xiàn)制定適當(dāng)?shù)挠醒?、阻力運(yùn)動(dòng)可以減少肌脂肪化并改善心肺功能。在飲食上，高糖飲食會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和線(xiàn)粒體功能障礙的發(fā)生，從而導(dǎo)致肝臟和肌肉中的脂肪積聚，增加肌肉細(xì)胞的自噬。因此，低糖飲食在改善肌肉質(zhì)量上具有重要作用[28]。硒、類(lèi)胡蘿卜素、生育酚、類(lèi)黃酮和多酚均是抗氧化劑，可減少活性氧的產(chǎn)生和氧化損傷。多食用含有抗氧化劑的食物可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，改善肌肉質(zhì)量[29]。

5 總結(jié)與展望

肌脂肪化是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，對(duì)疾病的進(jìn)展以及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。目前對(duì)慢性肝病合并肌脂肪化研究仍處于探索階段，對(duì)其發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床干預(yù)等方面仍未完全明確。需更進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)以及臨床上探索研究，找出改善慢性肝病患者肌肉質(zhì)量、逆轉(zhuǎn)肌脂肪化的完備治療方案，改善疾病臨床結(jié)局，提高患者生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫錦濤負(fù)責(zé)調(diào)研整理文獻(xiàn)，資料分析，設(shè)計(jì)論文框架，撰寫(xiě)論文；栗鳳霞負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。