以門(mén)靜脈高壓癥為主要表現(xiàn)的骨髓增殖性腫瘤臨床特征分析

馮麗娟， 王 艷， 王 民， 張冠華， 何福亮， 趙新顏， 王 宇

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050

骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms, MPN)是一組造血系統(tǒng)克隆增殖紊亂的異質(zhì)性疾病，常伴有一系或多系造血細(xì)胞異常增多，包括真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)三種臨床亞型。門(mén)靜脈高壓(portal hypertension,PHT)是MPN的一種少見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率在7%～18%[1-2]，部分患者可出現(xiàn)門(mén)體側(cè)支循環(huán)形成和腹腔積液，食管胃底靜脈破裂出血等并發(fā)癥，在臨床中常被誤診為肝硬化。本文對(duì)本中心以PHT就診，最終確診為MPN患者的臨床特征進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)其臨床診斷思路進(jìn)行了分析，以期為早診斷、早干預(yù)，減少誤診及漏診提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年1月—2022年2月本院收治的MPN合并PHT的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)骨髓病理檢查及基因檢測(cè)明確診斷為MPN，符合2016年世界衛(wèi)生組織制定的MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。(2)符合PHT診斷：直接征象包括CT可見(jiàn)門(mén)體側(cè)支循環(huán)形成，胃鏡可見(jiàn)食管胃底靜脈曲張，間接征象包括門(mén)靜脈直徑超過(guò)13 mm及脾大。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因?qū)е碌腜HT，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性肝病、重疊綜合征等各種病因?qū)е碌母斡不訮HT，和肝竇阻塞綜合征、心臟疾病等導(dǎo)致的肝后性PHT，及竇前性PHT。

1.4 臨床資料 包括患者一般情況及臨床表現(xiàn)：性別、確診年齡、臨床癥狀。血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板；生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、白蛋白、球蛋白；凝血指標(biāo):凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度等。肝臟穿刺組織學(xué)及影像學(xué)表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入9例患者，其中男4例，女5例。平均年齡55歲，病程3～240個(gè)月。6例患者因發(fā)現(xiàn)脾腫大初次就診，2例嘔血黑便為首發(fā)癥狀，1例患者因腹痛初次就診。6例患者診斷為ET, 3例為PMF。7例基因檢測(cè)為JAK-2V617F基因突變，2例為鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CALR)基因突變。

2.2 PHT表現(xiàn) 9例患者中，多數(shù)患者存在門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓, 僅1例患者無(wú)門(mén)靜脈海綿樣變性及門(mén)靜脈血栓形成(圖1)。胃鏡檢查，2例患者可見(jiàn)孤立性胃底靜脈曲張，1例患者可見(jiàn)胃底及胃體重度靜脈曲張，余6例患者均為中-重度食管胃底靜脈曲張。其中4例因食管胃底靜脈曲張破裂出血，3例患者接受2次以上內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)及組織膠治療。

注：a，可見(jiàn)門(mén)靜脈血栓形成(箭頭)；b，可見(jiàn)門(mén)靜脈海綿樣變性及廣泛側(cè)支循環(huán)形成。

3例患者完成經(jīng)頸靜脈肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)測(cè)定，HVPG≥5 mmHg，僅1例超過(guò)12 mmHg，提示為竇性PHT，該例患者未合并門(mén)靜脈血栓，肝穿刺組織可見(jiàn)髓外造血及竇周纖維化(表1)。

表1 9例患者的人口學(xué)及臨床特征

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查：所有患者血小板均在正常范圍， 2例白細(xì)胞減低，3例輕-中度貧血。肝功能化驗(yàn)：所有患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及白蛋白均為正常范圍，僅1例患者出現(xiàn)白蛋白輕度減低。凝血功能檢查：僅1例患者出現(xiàn)凝血酶原活動(dòng)度輕度下降，余患者凝血酶原活動(dòng)度均正常(表2)。

表2 9例患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.4 肝穿刺病理表現(xiàn) 6例患者完善肝組織活檢術(shù)。6例肝臟病理均提示肝臟小葉結(jié)構(gòu)正常，未見(jiàn)纖維間隔及假小葉形成等肝硬化表現(xiàn)，2例PMF患者的肝穿刺組織中可見(jiàn)巨核細(xì)胞，提示髓外造血現(xiàn)象。其中1例可見(jiàn)竇周纖維化(圖2)。

注：a，未見(jiàn)纖維間隔及假小葉形成(HE染色，×20)；b，箭頭為肝竇中的巨核細(xì)胞，為髓外造血(HE染色，×100)。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 6例ET患者均接受羥基脲或干擾素降細(xì)胞治療，1例PMF患者接受干擾素治療，2例PMF患者接受蘆可替尼治療，其中1例患者脾臟較前明顯縮小。

2例患者曾接受低分子肝素、華法林及利伐沙班抗凝治療。其中1例患者自行停用抗凝，該患者隨訪至今，門(mén)靜脈無(wú)再通，未出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水；1例患者因反復(fù)消化道出血停用抗凝藥物。

9例患者隨訪中位時(shí)間為11個(gè)月，無(wú)1例患者死亡。4例患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)消化道出血，其中2例行內(nèi)鏡下套扎術(shù)或組織膠治療，1例合并新發(fā)門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓，接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治療。

3 討論

本研究總結(jié)了本中心以PHT為主要臨床表現(xiàn)，最終確診為MPN的9例患者的臨床特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與肝硬化PHT相比，MPN導(dǎo)致的PHT有以下特點(diǎn)。脾腫大但無(wú)脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)：MPN因存在脾臟髓外造血，可出現(xiàn)脾腫大，且常表現(xiàn)為巨脾，但同時(shí)因骨髓異常性克隆性增殖，外周血沒(méi)有血小板和白細(xì)胞減少等脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)，甚至少數(shù)還出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板增多。肝功能正常：MPN相關(guān)PHT通常無(wú)肝功能受累，轉(zhuǎn)氨酶、膽管酶、白蛋白及凝血功能通常在正常范圍，無(wú)肝硬化表現(xiàn)。常合并門(mén)靜脈血栓，本研究中8例患者(88.9%)存在門(mén)靜脈血栓或門(mén)靜脈海綿樣變性，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相似。

門(mén)靜脈血栓和脾腫大脾靜脈血流量增加導(dǎo)致的竇前性PHT是此類(lèi)患者PHT主要發(fā)生機(jī)制，本研究9例患者均有明顯脾腫大，其中8例患者有門(mén)靜脈血栓形成，與文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道大致相似。且2例患者HVPG僅為5～6 mmHg，與臨床PHT嚴(yán)重程度不平行，符合竇前性PHT。1例患者HVPG為12 mmHg，提示竇性PHT，該例患者為PMF，肝穿刺組織可見(jiàn)髓外造血現(xiàn)象及竇周纖維化，據(jù)文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道，PMF患者肝內(nèi)髓樣造血現(xiàn)象可能導(dǎo)致血竇阻力增加及竇周纖維化，形成竇性PHT。因此提示，MPN相關(guān)PHT的發(fā)病機(jī)制，除了門(mén)靜脈血栓形成和門(mén)靜脈血流量增多的肝前性因素，也有肝內(nèi)竇性PHT因素。

本研究中，所有患者血細(xì)胞無(wú)異常升高，無(wú)典型MPN外周血表現(xiàn)，而骨髓細(xì)胞學(xué)提示骨髓增生活躍，也可見(jiàn)于脾功能亢進(jìn)患者，因此基因檢測(cè)對(duì)于診斷的意義尤為重要。本研究中7例患者JAK-2V617F突變陽(yáng)性(77.8%)，其中5例為ET，2例為PMF，與報(bào)道相近。門(mén)靜脈高壓Baveno Ⅶ共識(shí)推薦不明原因的非肝硬化性門(mén)靜脈血栓患者，首選檢測(cè)JAK-2V617F基因突變篩查MPN[9]。本研究中2例患者為CALR基因突變。CALR基因是近幾年發(fā)現(xiàn)的對(duì)于MPN有診斷意義的基因突變，80%JAK-2V617F突變陰性的患者存在CALR基因突變[10]。CALR基因突變的MPN患者通常脾腫大和血小板升高更為顯著，因此推薦疑診MPN但JAK-2V617F基因突變?yōu)殛幮缘幕颊?，需進(jìn)一步檢測(cè)CALR基因突變[11]。

MPN導(dǎo)致的PHT的治療包括病因治療及對(duì)癥治療。蘆可替尼可以通過(guò)阻斷JAK-STAT信號(hào)通路阻止髓系細(xì)胞異常增殖，縮小脾臟，減輕PHT。本研究中，1例患者在使用蘆可替尼后脾臟較前縮小，但出現(xiàn)新發(fā)門(mén)靜脈血栓，因此蘆可替尼對(duì)于PMF患者的血栓形成是否存在影響，仍需進(jìn)一步觀察[12]。對(duì)癥治療包括針對(duì)血栓的治療及降低門(mén)靜脈壓力或止血治療，與肝硬化性PHT合并血栓并無(wú)區(qū)別。但MPN患者抗凝治療后門(mén)靜脈主干再通率明顯低于肝硬化性門(mén)靜脈血栓患者[13]。對(duì)于合并食管胃靜脈曲張破裂出血患者，Baveno Ⅶ共識(shí)推薦可以使用內(nèi)鏡下治療、TIPS及肝移植的階梯式治療。TIPS作為二線治療，不僅能有效降低門(mén)靜脈壓力，而且能夠減少血栓實(shí)現(xiàn)門(mén)靜脈再通[14]。據(jù)文獻(xiàn)[15]報(bào)道，此類(lèi)患者TIPS術(shù)后支架血栓的發(fā)生率較高，但肝性腦病發(fā)生率較低。由于MPN相關(guān)PHT發(fā)病率相對(duì)較低，各種治療方案均缺乏大樣本的臨床研究，仍需進(jìn)一步的臨床探索。

綜上所述，PHT是MPN的少見(jiàn)并發(fā)癥，但可出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重后果，需要給予足夠的重視。對(duì)于肝臟合成功能良好、脾大但無(wú)脾功能亢進(jìn)的PHT患者應(yīng)注意篩查MPN的可能，JAK-2V617F及CALR基因檢測(cè)可提高診斷MPN的診斷率。對(duì)于MPN合并PHT的患者，應(yīng)進(jìn)行原發(fā)病及降低門(mén)靜脈壓的對(duì)癥治療，包括內(nèi)鏡及TIPS治療。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮麗娟負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；王艷、王民、張冠華、何福亮、趙新顏參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王宇負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。