急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷的影響因素及預(yù)測(cè)模型

尚夢(mèng)月， 仝亞林， 陳永忠， 保 潔

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450052

急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是指無(wú)肝病基礎(chǔ)者在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生大量肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致肝臟的合成、解毒、排泄、生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重的障礙，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]，目前無(wú)特異有效的治療藥物，死亡率很高。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是ALF的常見(jiàn)并發(fā)癥，并被公認(rèn)為是ALF患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[2]。因此，在臨床中對(duì)ALF患者預(yù)防AKI的發(fā)生極其重要，由于ALF總體發(fā)病率不高，目前研究相對(duì)較少，大部分研究主要集中在對(duì)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)分析，本研究回顧性分析ALF合并AKI患者的臨床特征，評(píng)估多種指標(biāo)對(duì)ALF患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值，擇取AKI發(fā)生的影響因素，建立一種簡(jiǎn)便有效的預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月—2021年10月在本院確診ALF的253例患者的臨床資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，即在無(wú)慢性肝病的基礎(chǔ)上，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病并有以下表現(xiàn)者：(1)極度乏力，并伴有嚴(yán)重消化道癥狀；(2)短時(shí)間內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，血清TBil≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%，或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5；(4)肝臟進(jìn)行性縮小。AKI診斷參照2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)增高≥26.5 μmol/L；或7天內(nèi)SCr比基礎(chǔ)值升高≥50%。如果患者在入院前3個(gè)月內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)SCr值，則選取離住院日最近的檢測(cè)值作為基礎(chǔ)值；如入院前3個(gè)月內(nèi)無(wú)檢測(cè)該指標(biāo)，則選取入院時(shí)檢測(cè)的SCr作為基礎(chǔ)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)既往有慢性肝病、腎臟病基礎(chǔ)患者；(3)肝、腎移植術(shù)后患者；(4)惡性腫瘤患者；(5)嚴(yán)重心腦疾病患者；(6)妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者性別、年齡，有無(wú)高血壓、糖尿病、肝性腦病、腹水、消化道出血、肺部感染、腹腔感染、血流感染及泌尿系感染情況。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血常規(guī)：WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width, RDW)、PLT；肝功能指標(biāo)：ALT、AST、TBil、白蛋白；凝血指標(biāo)：INR；炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT )。計(jì)算MELD評(píng)分=3.78×In[TBil(mg/dL)]+11.2×In(INR)+9.57×In[SCr(mg/dL]+6.43×(膽汁或酒精性肝硬化為0，其他病因?yàn)?)[4]；預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)；NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值；PLR=PLT計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值；LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料不服從正態(tài)分布采用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析ALF患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型。通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線分析所得指標(biāo)對(duì)ALF患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入ALF患者253例，其病因包括：藥物性肝炎110例(43.48%)，不明原因性肝炎70例(27.67%)，急性乙型肝炎35例(13.83%)，急性戊性肝炎14例(5.53%)，酒精性肝炎13例(5.14%)，自身免疫性肝炎5例(1.98%)，急性丙型肝炎3例(1.18%)，EB病毒感染2例(0.79%)，肝豆?fàn)詈俗冃?例(0.40%)。病因以藥物導(dǎo)致的ALF最為多見(jiàn)，其次為不明原因。253例ALF患者發(fā)生AKI者有83例，其中AKI 1期患者31例(37.35%)，2期39例(46.99%)，3期13例(15.66%)。

2.2 兩組的臨床資料比較 AKI組發(fā)生高血壓、糖尿病、肝性腦病、腹水、肺部感染的比率高于非AKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組的生化學(xué)指標(biāo)比較 與非AKI組相比，AKI組WBC、INR、CRP、PCT、NLR、MELD水平較高，同時(shí)PLT、LMR、PNI水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組生化指標(biāo)比較

2.4 ALF患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，患者是否并發(fā)AKI為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示W(wǎng)BC、INR、PCT、MELD為ALF患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)；建立預(yù)測(cè)模型LogitP=-6.477+0.237×WBC+0.508×INR+0.348×PCT+0.094×MELD(表3)。

表3 ALF患者發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5 ROC曲線分析 排除各指標(biāo)共線性后，WBC診斷ALF并發(fā)AKI 的曲線下面積(AUC)為0.776(95%CI：0.712～0.839)，截?cái)嘀禐?.78×109/L，特異度為73.5% ，敏感度為71.1%；INR診斷ALF并發(fā)AKI 的AUC為0.771(95%CI：0.711～0.830)，截?cái)嘀禐?.215，特異度為58.2%，敏感度為84.3%；PCT診斷ALF并發(fā)AKI 的AUC為0.746(95%CI：0.672～0.819)，截?cái)嘀禐?.961 ng/L，特異度為81.8%，敏感度為67.5%；MELD評(píng)分診斷ALF并發(fā)AKI 的AUC為0.780(95%CI：0.714～0.847)，截?cái)嘀禐?0.5，特異度為82.9%，敏感度為65.1%；四者聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型診斷的AUC為0.908 (95%CI：0.869～0.947)，特異度為84.1%，敏感度為84.3%；四者聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型診斷的AUC值最大(圖1)。

圖1 WBC、INR、PCT、MELD單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)ALF患者并發(fā)AKI的ROC曲線

3 討論

ALF是一種復(fù)雜而嚴(yán)重、病死率高的肝臟疾病，AKI是ALF常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)需要腎臟替代治療。Tujios等[2]對(duì)1600例ALF患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)并發(fā)AKI的發(fā)生率達(dá)70%，其中30%需要腎臟替代治療，AKI是ALF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究ALF患者中32.8%發(fā)生AKI，這低于既往的研究結(jié)果，與國(guó)內(nèi)陳婧等[5]研究結(jié)果接近，可能與AKI采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同以及人群異質(zhì)性有關(guān)，國(guó)外多為對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的ALF，雖然本研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ALF的最常見(jiàn)原因也是藥物，但主要以中草藥為主。ALF并發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且缺乏有效的預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的指標(biāo)，目前臨床上較多使用腎臟功能性指標(biāo)肌酐和尿量來(lái)判斷AKI，但在腎功能下降50%以上肌酐才會(huì)升高，因此限制了對(duì)AKI的早期干預(yù)。近年來(lái)研究[6]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素(IL)18、腎損傷因子(KIM)1、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)2等具有早期診斷AKI的價(jià)值。但由于其在臨床中并未常規(guī)檢測(cè)，故尋找更為簡(jiǎn)單快速、臨床實(shí)用性強(qiáng)的預(yù)測(cè)ALF并發(fā)AKI的指標(biāo)并進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要。

目前認(rèn)為肝衰竭患者發(fā)生AKI主要是由于內(nèi)臟血管血液重新分配、腎臟有效血容量減少，肝臟清除能力下降及腸黏膜屏障減退導(dǎo)致體內(nèi)毒素積累和活化的免疫細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和趨化因子，從而引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征所致[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非AKI組相比，AKI組患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率更高，如肺部感染和腹水等，炎癥產(chǎn)生的血管內(nèi)皮素和IL可促進(jìn)腎血管收縮，這也可導(dǎo)致AKI的腎臟低灌注[8]。WBC是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，WBC計(jì)數(shù)升高通常提示細(xì)菌性感染會(huì)加重ALF患者的進(jìn)展，同時(shí)通過(guò)炎癥介導(dǎo)反應(yīng)引起腎損傷，Shi等[9]的多元Logistic回歸結(jié)果顯示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)是影響AKI患者30天病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨肝衰竭患者病情程度加重，WBC水平進(jìn)一步升高，與本研究結(jié)果相一致。日本有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)WBC水平升高是重癥監(jiān)護(hù)室患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，故入院時(shí)ALF患者檢測(cè)WBC升高對(duì)ALF后AKI的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)作用。

PCT是降鈣素的前體，主要在甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，通過(guò)腎臟和肝臟排出。PCT作為一種炎癥性指標(biāo)，有研究[11]提示相較于CRP、IL-1、血清淀粉樣蛋白A等，其可能是診斷肝衰竭患者感染更好的炎性標(biāo)志物。羅越等[12]研究表明，肝衰竭患者無(wú)論是否發(fā)生感染，其血清PCT水平均會(huì)升高，且隨著肝臟損傷程度的加重而升高，考慮可能是ALF時(shí)肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死所致，提示PCT可以作為肝衰竭早期診斷與評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。PCT已被證明在不同人群中對(duì)AKI均具有較好的預(yù)測(cè)能力，無(wú)論是否感染[13]。聶鑫等[14]對(duì)90例終末期肝衰竭患者血清中PCT水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示合并腎損傷組PCT水平明顯高于未合并組，與本研究結(jié)果一致，提示在臨床中PCT的檢測(cè)對(duì)肝衰竭患者AKI的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)作用。

凝血異常在肝衰竭患者中較為常見(jiàn)，INR能較靈敏地反映肝臟功能并且是判斷肝衰竭病情程度的指標(biāo)。有研究[15]提出，肝衰竭在發(fā)展過(guò)程中，肝臟組織經(jīng)受了三重打擊：免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥。ALF患者發(fā)生AKI過(guò)程中釋放大量炎性介質(zhì)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，激活凝血系統(tǒng)表現(xiàn)為各種促凝物質(zhì)增加,機(jī)體抗凝物質(zhì)減少,纖溶系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致腎臟微血栓的形成，使腎小球血流量減少，腎臟功能受損。既往有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，INR水平升高與肝衰竭患者發(fā)生AKI有關(guān)，且INR值升高提示預(yù)后不佳。吳振平等[18]的多元Logistic回顧分析顯示INR是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相一致。

MELD評(píng)分首先是Kamath和Malinchoc等[4]提出用來(lái)預(yù)測(cè)終末期肝病患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)后的死亡率，隨后逐漸被廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，許多研究[19-20]顯示MELD評(píng)分對(duì)肝衰竭患者發(fā)生AKI有較好的預(yù)測(cè)作用。MELD評(píng)分包括TBil、INR和肌酐值，與肝臟基礎(chǔ)功能密切相關(guān)，提示肝臟基礎(chǔ)功能差者更易發(fā)生腎損害。這可能是與肝臟功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死對(duì)內(nèi)毒素的清除作用減弱有關(guān)。Yuan等[20]學(xué)者對(duì)150例乙型肝炎相關(guān)肝衰竭合并AKI患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MELD評(píng)分是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(AUC為0.685)，低于本研究的MELD評(píng)分AUC值，這可能是因?yàn)榧{入的肝衰竭原因不同，本研究中最常見(jiàn)的肝衰竭原因?yàn)樗幬镄愿螕p傷。MELD評(píng)分涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)易獲取且可以重復(fù)測(cè)量，能為臨床診療提供重要的依據(jù)。

綜上所訴，本研究通過(guò)回顧性分析ALF患者發(fā)生AKI臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)WBC、INR、PCT和MELD均是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，四者聯(lián)合建立的模型預(yù)測(cè)價(jià)值較高，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有客觀、檢測(cè)方便、費(fèi)用低、計(jì)算簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，能幫助臨床醫(yī)生有效識(shí)別ALF患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防肝衰竭相關(guān)AKI的發(fā)生發(fā)展，降低病死率，改善患者的預(yù)后。

倫理學(xué)審查本研究方案于2022年8月2日經(jīng)由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2022-KY-0980。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：尚夢(mèng)月負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫(xiě)論文；仝亞林負(fù)責(zé)參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陳永忠、保潔負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。