阿貝西利全程管理臨床實(shí)踐

邵彬，李俏，沈松杰，郝曉鵬，程琳，郭寶良，葛潔，冀學(xué)寧，呂錚，馬杰，馬力，齊立強(qiáng)1，石晶1，史業(yè)輝1，尹勝杰1，王芳1，徐玲1，楊飏1，楊華1，張夕涼0，張聚良1，周金妹，賀飛

1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院2腫瘤內(nèi)科，12乳腺外科，23藥劑科，北京 100021

3中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科，北京 100730

4中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

5北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心，北京 100044

6哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科，哈爾濱 150001

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院7乳腺腫瘤一科，14乳腺內(nèi)科，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060

8大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116001

9吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科，長(zhǎng)春 130021

10唐山市人民醫(yī)院乳腺疾病防治中心，河北 唐山 063001

11河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心，石家莊 050011

13中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001

15赤峰市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古赤峰 024000

16鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450052

17北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心，北京 100034

18北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌預(yù)防治療中心，北京 100142

19河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北省腫瘤放化療機(jī)制與規(guī)程研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071000

20解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心普通外科，北京 100048

21空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲乳血管外科，西安 710032

22解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)部，北京 100071

世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，已超過(guò)肺癌的220萬(wàn)例，成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。研究顯示，中國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率和病死率雖然處于全球較低水平，但由于中國(guó)人口基數(shù)大，新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)仍位居世界前列，女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)占全球發(fā)病例數(shù)的11.2%，僅次于美國(guó)，且發(fā)病率增速為3.3%。最常見(jiàn)的乳腺癌亞型為激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性（+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性（-），約占乳腺癌患者總數(shù)的70%[1-2]。

對(duì)于晚期HR+乳腺癌患者，因內(nèi)分泌治療相對(duì)于化療的不良反應(yīng)更少，療效相對(duì)緩慢、持久，能明顯改善患者的生活質(zhì)量，故對(duì)于HR+、無(wú)明顯內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者首選內(nèi)分泌治療[3]。但無(wú)論療效如何，內(nèi)分泌治療都會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，具體的耐藥機(jī)制尚未完全闡明，其中重要的機(jī)制包括細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制異常、生長(zhǎng)因子信號(hào)通路異常等[4]。靶向治療藥物的出現(xiàn)為延緩甚至逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥提供了新思路。

細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6抑制劑的研發(fā)開(kāi)啟了內(nèi)分泌治療的新格局。目前CDK4/6抑制劑包括哌柏西利（Palbociclib）、利柏西利（Ribociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、達(dá)爾西利（Dalpiciclib）[5]。來(lái)自美國(guó)的真實(shí)臨床實(shí)踐中，超過(guò)50%的患者一線使用CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療，僅12.7%的患者一線使用化療，二線治療也有42.9%使用CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療[6]。

2018年2月26日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)阿貝西利上市，與非甾體芳香酶抑制劑來(lái)曲唑或阿那曲唑聯(lián)合用于一線治療絕經(jīng)后HR+HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2020年12月30日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)阿貝西利上市，成為國(guó)內(nèi)第二個(gè)獲批的CDK4/6抑制劑。在CDK4/6抑制劑輔助治療早期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，MONARCH E是目前唯一取得陽(yáng)性結(jié)果的研究。2021年12月31日，阿貝西利獲得NMPA批準(zhǔn)，用于HR+HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的輔助治療，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一被批準(zhǔn)用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

隨著阿貝西利在國(guó)內(nèi)患者使用比例的快速升高，為促進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)于阿貝西利的臨床管理，有針對(duì)性地介紹其藥理特征、循證證據(jù)和不良事件，指導(dǎo)臨床醫(yī)師全周期的藥物使用、療效監(jiān)測(cè)及不良反應(yīng)管理有重要意義。

1 阿貝西利的作用機(jī)制及特點(diǎn)

乳腺癌原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥與細(xì)胞周期蛋白D（cyclin D）-CDK4/6信號(hào)通路的異常激活有關(guān)。CDK4/6通過(guò)與cyclin D形成復(fù)合物后被激活，最終促使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。而CDK4/6抑制劑選擇性抑制CDK4/6與cyclin D復(fù)合物的結(jié)合，從而阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，使細(xì)胞有絲分裂停滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，CDK4/6抑制劑還可以阻斷上游雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號(hào)通路，與內(nèi)分泌治療存在協(xié)同增效作用，可延緩、逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療的耐藥性。

阿貝西利吸收緩慢，Tmax為8 h，絕對(duì)生物利用度為45%（90%CI：40%～51%），在每天2次重復(fù)給藥后，5天內(nèi)達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。阿貝西利主要通過(guò)細(xì)胞色素 P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代謝成多種代謝產(chǎn)物，N-脫乙基是主要代謝產(chǎn)物，其他代謝產(chǎn)物包括N-去乙基和N-去乙基羥基，這些循環(huán)代謝產(chǎn)物具有活性，效力與阿貝西利相似。約81%的阿貝西利劑量通過(guò)糞便排泄，約3%通過(guò)尿液排泄。年齡、體重、性別、種族、輕中度肝腎功能損傷對(duì)阿貝西利暴露無(wú)影響[7]。

2 阿貝西利的臨床療效

2.1 早期乳腺癌

一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期MONARCH E研究結(jié)果顯示，在HR+HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期成年乳腺癌患者中，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療可明顯降低高危早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；中位隨訪時(shí)間19個(gè)月，接受阿貝西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 29%（HR=0.71，P=0.0009）；隨訪27個(gè)月，無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存時(shí)間（invasion diseasefree survival，IDFS）和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存時(shí)間（distant relapse-free survival，DRFS）的改善率得以保持；中國(guó)亞組的安全性與總?cè)巳阂恢?，也與阿貝西利治療中國(guó)晚期乳腺癌的已知安全性一致[8]。因此，阿貝西利于2021年12月獲得NMPA批準(zhǔn)用于HR+HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者，這是繼HR+HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌后的又一新適應(yīng)證。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌

一項(xiàng)Ⅱ期MONARCH 1初步研究結(jié)果顯示，阿貝西利單藥在既往多線治療進(jìn)展后的HR+HER2-、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有較好的療效和安全性，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)19.7%[9]。Ⅲ期MONARCH 2研究評(píng)價(jià)了內(nèi)分泌治療耐藥的HR+晚期乳腺癌患者使用阿貝西利聯(lián)合氟維司群與氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜Ш桶踩?，阿貝西利?lián)合氟維司群治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為 16.9個(gè)月，長(zhǎng)于氟維司群?jiǎn)嗡幹委熃M患者的9.3個(gè)月（HR＝0.536，P＜0.001），ORR為48.1%，明顯高于安慰劑組的21.3%（P＜0.001）[10]。2019年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)道了整體人群總生存期（overall survival，OS）的數(shù)據(jù)，與氟維司群?jiǎn)嗡幭啾?，阿貝西利?lián)合氟維司群組患者的OS明顯延長(zhǎng)（46.7個(gè)月vs37.3個(gè)月，HR=0.757，P=0.0137），且各亞組的生存獲益一致，包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者。MONARCH 2的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步奠定了CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在原發(fā)性及繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥治療領(lǐng)域的中堅(jiān)地位。MONARCH 3研究結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來(lái)曲唑）組患者的中位PFS為28.18個(gè)月，安慰劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑組的中位PFS為14.76個(gè)月；2018年2月，根據(jù)MONARCH 3研究獲得的顯著療效，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿貝西利聯(lián)合非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑一線治療HR+HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的適應(yīng)證[11]。2022年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)道，與安慰劑組相比，在接受阿貝西利治療的意向治療人群中，中位OS的臨床獲益延長(zhǎng)了12.6個(gè)月（67.1個(gè)月vs54.5個(gè)月），在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的人群中，中位OS延長(zhǎng)了16.3個(gè)月（65.1個(gè)月vs48.8個(gè)月），且仍在進(jìn)一步隨訪中[12]。

MONARCH plus Ⅲ期臨床試驗(yàn)的對(duì)象大部分是中國(guó)乳腺癌患者，確認(rèn)了阿貝西利治療HR+HER2-晚期乳腺癌的療效[13]。而Ⅱ期隨機(jī)MONARCHER研究納入既往曾接受過(guò)至少2種抗HER2治療的HR+HER2+晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，阿貝西利、氟維司群和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用顯著改善了患者的PFS和OS，分別為8.3個(gè)月和31.1個(gè)月，同時(shí)顯示出了可耐受的安全性。

3 阿貝西利的臨床應(yīng)用

3.1 阿貝西利的適應(yīng)證

NMPA和美國(guó)FDA均批準(zhǔn)了阿西貝利的以下適應(yīng)證：①早期乳腺癌，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）用于HR+HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的成年早期乳腺癌患者的輔助治療。②局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，阿貝西利用于HR+HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。③與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。④與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

3.2 阿貝西利的用法

由于存在阿貝西利有效性降低的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑；合并使用阿貝西利和CYP3A4抑制劑會(huì)升高阿貝西利的血漿濃度，如需合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，請(qǐng)參考說(shuō)明書(shū)調(diào)整劑量。注意：強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于卡馬西平、苯妥英、利福平和圣約翰草；強(qiáng)效CYP3A4抑制劑包括但不限于克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、泊沙康唑或伏立康唑。

對(duì)于老年人、輕度/中度肝功能損傷、輕度/中度腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度肝功能損傷患者中，建議降低給藥頻率至每日1次；尚無(wú)重度腎功能損傷、終末期腎臟疾病或接受透析患者的數(shù)據(jù)。阿貝西利對(duì)于HR+HER2-乳腺癌的臨床適用人群見(jiàn)圖1。

圖1 阿貝西利對(duì)于HR+HER 2-乳腺癌的臨床適用人群

3.3 臨床治療期間臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)及頻率

根據(jù)美國(guó)FDA藥品說(shuō)明書(shū)[14-16]，開(kāi)始阿貝西利治療前、治療最初2個(gè)月每2周1次、后續(xù)2個(gè)月每次治療開(kāi)始前及出現(xiàn)臨床指征時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)。對(duì)于出現(xiàn)腹瀉的患者，建議在首次出現(xiàn)稀便時(shí)開(kāi)始抗腹瀉治療，增加口服補(bǔ)液。此外，還需要監(jiān)測(cè)患者是否具有靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和體征，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛２恍枰Ｒ?guī)監(jiān)測(cè)心電圖。

4 阿貝西利所致不良反應(yīng)

阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床研究中最常發(fā)生的不良反應(yīng)包括腹瀉、感染、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、疲乏、惡心、嘔吐、脫發(fā)和食欲下降。阿貝西利的總體安全性特征評(píng)估來(lái)自HR+HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)研究中接受阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療（來(lái)曲唑、阿那曲唑或氟維司群）的768例患者的合并數(shù)據(jù)（包括MONARCH 3、MONARCH 2研究）。（表1）

表1 阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療Ⅲ期研究中的不良反應(yīng)發(fā)生情況（ n=768）

5 阿貝西利所致常見(jiàn)不良反應(yīng)的管理及干預(yù)措施

5.1 腹瀉

5.1.1 臨床表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)主要表現(xiàn)為大便性狀改變（即稀便、水樣便、黏液膿便、膿血便）和大便次數(shù)增多，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)重度脫水和中毒癥狀。依據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0.3版（common terminology criteria for adverse event version 4.0.3，CTCAE 4.0.3）[17]對(duì)阿貝西利導(dǎo)致的腹瀉進(jìn)行分級(jí)。（表2）

表2 阿貝西利所致腹瀉CTCAE 4.0.3分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

5.1.2 發(fā)生特點(diǎn)MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數(shù)據(jù)中，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療所致腹瀉的發(fā)生率在治療第1個(gè)月最高，隨后降低。首次發(fā)生腹瀉的中位持續(xù)時(shí)間為6～8天，2級(jí)腹瀉的中位持續(xù)時(shí)間為9～12天，3級(jí)腹瀉的中位持續(xù)時(shí)間為6～8天。MONARCH E研究中，因腹瀉導(dǎo)致的停藥發(fā)生率為5.1%[18-19]。

5.1.3 患者教育確?；颊唛_(kāi)始治療前了解腹瀉的特點(diǎn)，指導(dǎo)患者在第一次出現(xiàn)稀便時(shí)就應(yīng)開(kāi)始抗腹瀉藥物治療，增加口服補(bǔ)液，抗腹瀉治療24 h內(nèi)監(jiān)控腹瀉緩解情況，如有必要根據(jù)推薦進(jìn)行相應(yīng)劑量調(diào)整。飲食宜均衡，忌辛辣等刺激食物，減少高纖維、高脂肪類(lèi)食物，以盡量減少對(duì)腸道的刺激，必要時(shí)請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)師制訂飲食計(jì)劃。

5.1.4 劑量調(diào)整推薦應(yīng)在第一次出現(xiàn)稀便時(shí)開(kāi)始抗腹瀉藥物的支持治療，如咯哌丁胺，起始劑量4 mg，每天最大劑量不超過(guò)16 mg。1級(jí)腹瀉不需要調(diào)整劑量；2級(jí)腹瀉如果毒性未在24 h內(nèi)降低至1級(jí)或以下，暫停給藥直至恢復(fù)，不需要降低劑量；對(duì)于采取最大支持措施，但仍持續(xù)不緩解的2級(jí)毒性，或在以相同劑量重新開(kāi)始治療后復(fù)發(fā)的2級(jí)毒性，暫停給藥直至毒性降低至1級(jí)或以下，重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平；3級(jí)或4級(jí)毒性，或需要住院治療的患者，暫停給藥直至毒性降低至1級(jí)或以下，重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平。

5.2 血液學(xué)毒性

5.2.1 臨床表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)白細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞減少癥表現(xiàn)為白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少或感染癥狀，包括高熱、寒戰(zhàn)；貧血表現(xiàn)為血紅蛋白低于正常值下限，皮膚和黏膜蒼白、疲乏、困倦、軟弱無(wú)力、頭暈、心悸、氣促，活動(dòng)后明顯加重；血小板減少癥表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少，皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄、牙齦或內(nèi)臟出血。依據(jù)CTCAE 4.0.3[17]對(duì)阿貝西利所致血液學(xué)毒性進(jìn)行分級(jí)。（表3）

表3 阿貝西利所致血液學(xué)毒性的CTCAE 4.0.3分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

5.2.2 發(fā)生特點(diǎn)MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數(shù)據(jù)中，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療中性粒細(xì)胞減少癥出現(xiàn)至≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位時(shí)間為29～33天，至中位緩解時(shí)間為11～15天，≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率約為25%；其他血液學(xué)毒性，如≥3級(jí)白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的發(fā)生率均＜10%。

5.2.3 患者教育開(kāi)始治療前，患者應(yīng)明確阿貝西利容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少特別是中性粒細(xì)胞減少。建議中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）≥1500/mm3、血小板計(jì)數(shù)≥100 000/mm3且血紅蛋白≥8 g/dl才可開(kāi)始使用阿貝西利。治療最初2個(gè)月內(nèi)每2周1次，接下來(lái)2個(gè)月內(nèi)每月1次監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，若出現(xiàn)明顯白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板下降，應(yīng)盡快咨詢醫(yī)師處理。

5.2.4 劑量調(diào)整推薦1級(jí)或2級(jí)血液學(xué)毒性無(wú)需調(diào)整劑量；3級(jí)血液學(xué)毒性暫停給藥，直至毒性降低至2級(jí)或以下，不需要降低劑量；復(fù)發(fā)的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性暫停給藥，直至毒性降低至2級(jí)或以下，重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平；如果患者需要接受血細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療，在最后1次血細(xì)胞生長(zhǎng)因子給藥后暫停阿貝西利給藥至少48 h且毒性降低至2級(jí)或以下，重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平；如因毒性使用血細(xì)胞生長(zhǎng)因子時(shí)已降低劑量，則不需要再次降低劑量。

5.3 靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism ，VTE）

5.3.1 臨床表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)VTE表現(xiàn)為手臂或腿部疼痛或腫脹、氣短、胸痛、呼吸急促、心率加快。依據(jù)CTCAE 4.0.3[17]對(duì)阿貝西利所致VTE進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)，不需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，如淺表性血栓形成；2級(jí)，需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；3級(jí)，需要醫(yī)學(xué)緊急干預(yù)，如肺栓塞或心腔內(nèi)血栓；4級(jí)，血流動(dòng)力學(xué)或神經(jīng)性障礙，危及生命；5級(jí)，死亡。

5.3.2 發(fā)生特點(diǎn)中國(guó)患者為主的MONARCH plus研究中，阿貝西利聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）所致 VTE的發(fā)生率為2.0%，均為1級(jí)或2級(jí)不良事件；阿貝西利聯(lián)合氟維司群所致VTE的發(fā)生率為3.8%，其中僅1例出現(xiàn)3級(jí)不良事件[13]。MONARCH E研究中，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療所致任意級(jí)別VTE的發(fā)生率為2.5%，停藥率為0.5%，該研究4級(jí)VTE共發(fā)生6例（0.2%），主要為肺栓塞（3例）。當(dāng)他莫昔芬作為初始內(nèi)分泌治療給藥時(shí)，VTE的發(fā)生率更高[18]。MONARCH E研究觀察到初次VTE的中位發(fā)生時(shí)間＜6個(gè)月，94%的VTE患者接受了抗凝治療[20]。

5.3.3 患者教育患者應(yīng)警惕深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，若出現(xiàn)四肢疼痛或腫脹、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)及時(shí)就診。

5.3.4 劑量調(diào)整推薦如確診VTE，立即中斷治療并請(qǐng)相關(guān)科室進(jìn)行干預(yù)；如果VTE沒(méi)有危及生命，可以繼續(xù)抗腫瘤治療，結(jié)合抗血栓治療。

5.4 肝損傷

5.4.1 臨床表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肝損傷表現(xiàn)為疲乏、腹痛、食欲降低、容易出血或瘀傷。依據(jù)CTCAE 4.0.3[17]對(duì)阿貝西利所致肝損傷進(jìn)行分級(jí)。（表4）

表4 阿貝西利所致肝損傷的CTCAE 4.0.3分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

5.4.2 發(fā)生特點(diǎn)以中國(guó)患者為主的MONARCH plus研究中阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療導(dǎo)致≥3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率＜6%。阿貝西利聯(lián)合NSAI，≥3級(jí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高發(fā)生率分別為5.9%和4.4%；阿貝西利聯(lián)合氟維司群，≥3級(jí)ALT和AST升高發(fā)生率分別為5.8%和2.9%。MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數(shù)據(jù)中，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療所致≥3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的中位時(shí)間＞57天，至緩解的中位時(shí)間＜15天[21]。MONARCH E研究中，2.6%和1.6%的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)ALT或AST升高（基于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果）。

5.4.3 患者教育告知患者肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，若出現(xiàn)四肢疼痛或腫脹、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)及時(shí)就診。治療最初2個(gè)月內(nèi)每2周1次監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素，接下來(lái)2個(gè)月內(nèi)每月1次；出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)氨酶升高或膽紅素升高應(yīng)及時(shí)就診。

5.4.4 劑量調(diào)整推薦1級(jí)[＞正常值上限（upper limit of normal，ULN）且≤3.0×ULN）]或2級(jí)（＞3.0且≤5.0×ULN）轉(zhuǎn)氨酶升高不伴隨總膽紅素＞2倍ULN，不需要?jiǎng)┝空{(diào)整；持續(xù)性或復(fù)發(fā)性2級(jí)或3級(jí)（＞5.0且≤20.0×ULN）轉(zhuǎn)氨酶升高且不伴隨總膽紅素＞2倍ULN，暫停給藥，直至毒性降低至基線或1級(jí)，重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平；在沒(méi)有膽汁淤積的情況下，AST和/或ALT升高＞3倍ULN，伴總膽紅素＞2倍ULN，終止阿貝西利治療；4級(jí)（＞20.0×ULN）轉(zhuǎn)氨酶升高，終止阿貝西利治療。

5.5 間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease ，ILD）

5.5.1 臨床表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ILD表現(xiàn)為呼吸困難或氣短，咳嗽伴或不伴咳痰，胸痛。依據(jù)CTCAE 4.0.3[17]對(duì)阿貝西利所致VTE進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)，無(wú)癥狀，僅臨床檢查或診斷發(fā)現(xiàn)，不需要干預(yù)；2級(jí)，有癥狀，需要干預(yù)，影響日常生活活動(dòng)；3級(jí)，重度癥狀，個(gè)人自理能力受限，需要吸氧；4級(jí)，危及生命的呼吸障礙，需要緊急治療，如氣管切開(kāi)或插管；5級(jí)，死亡。

5.5.2 發(fā)生特點(diǎn)MONARCH E研究納入的阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療患者中，大多數(shù)ILD/肺炎不良事件為1級(jí)，主要是肺炎，共10例（0.4%）患者發(fā)生3級(jí)不良事件和1例致命事件，多數(shù)（82%）≥3級(jí)ILD/肺炎為嚴(yán)重不良事件（如需要住院治療），約50%發(fā)生在治療早期[18-20]。

5.5.3 患者教育患者應(yīng)警惕ILD的癥狀和指征，若出現(xiàn)呼吸困難或氣短、咳嗽伴或不伴咳痰、胸痛，應(yīng)及時(shí)就診。應(yīng)根據(jù)臨床指征開(kāi)始適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)和監(jiān)測(cè)。

5.5.4 劑量調(diào)整推薦如果出現(xiàn)疑似由ILD/非感染性肺炎引起的新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀，則應(yīng)中斷治療并進(jìn)行評(píng)價(jià)；若為1級(jí)無(wú)癥狀的不良反應(yīng)，無(wú)需調(diào)整劑量，根據(jù)臨床指征開(kāi)始適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)和監(jiān)測(cè)；若為2級(jí)有癥狀的不良反應(yīng)，暫停給藥直至恢復(fù)至≤1級(jí)，降低1個(gè)劑量水平，如果再次出現(xiàn)2級(jí)不良反應(yīng)，終止治療；3或4級(jí)不良反應(yīng)，終止治療。

5.6 血清肌酐升高

5.6.1 臨床表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)血清肌酐升高由實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，阿貝西利導(dǎo)致肌酐排出受到抑制導(dǎo)致臨床上觀察到肌酐的升高，無(wú)明顯癥狀。依據(jù)CTCAE 4.0.3[17]對(duì)阿貝西利所致血清肌酐升高進(jìn)行分級(jí)。（表5）

表5 阿貝西利所致血清肌酐升高的CTCAE 4.0.3分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

5.6.2 發(fā)生特點(diǎn)阿貝西利通過(guò)抑制腎小管分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而非影響腎小球功能（根據(jù)碘海醇清除率判斷）使血清肌酐升高；血清肌酐升高發(fā)生于第1個(gè)月給藥期間，在治療期間保持升高水平但處于穩(wěn)定狀態(tài)；終止治療后可逆轉(zhuǎn)，且未伴隨腎功能標(biāo)志物[如血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C或根據(jù)胱抑素C計(jì)算的腎小球?yàn)V過(guò)率]的變化。

5.6.3 患者教育告知患者肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于老年或既往伴有腎功能損傷的患者，治療最初2個(gè)月內(nèi)每2周1次，接下來(lái)2個(gè)月內(nèi)每月1次監(jiān)測(cè)肌酐水平，若出現(xiàn)明顯肌酐明顯升高及時(shí)就診。

5.6.4 劑量調(diào)整推薦1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)無(wú)需調(diào)整劑量；采取最大支持治療后，未在7天內(nèi)降低至基線或1級(jí)的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性2、3、4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停給藥，直至毒性降低至1級(jí)或以下。重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平。

6 小結(jié)

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療為乳腺癌患者帶來(lái)了明顯的生存獲益。阿貝西利循證證據(jù)充分，指南共識(shí)度高，不良反應(yīng)管理方便，可及性好，中國(guó)各大指南和共識(shí)均進(jìn)行了一致推薦。該全程管理臨床實(shí)踐為患者全程用藥提供了指導(dǎo)，改善了患者的生活質(zhì)量。