中醫(yī)藥對(duì)肝硬化門(mén)靜脈血栓的干預(yù)作用及用藥特點(diǎn)分析

郭亞楠， 顧宏圖, 2， 趙長(zhǎng)青,2， 慕永平,2， 袁繼麗,2， 邢 楓,2， 陶艷艷,2， 呂 靖,2 劉成海,2,3

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病二科， 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所， 上海 201203； 2 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201203； 3 肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海中醫(yī)藥大學(xué))， 上海 201203

門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門(mén)靜脈主干和/或門(mén)靜脈左、右分支發(fā)生血栓、伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成的病理改變，是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥。一方面，隨著肝功能的惡化，肝硬化PVT增加[1]；另一方面，PVT形成后又可因?yàn)檠苡僮?、肝?xì)胞缺血缺氧，加重肝細(xì)胞壞死與門(mén)靜脈高壓，加劇肝功能衰竭與誘發(fā)上消化道出血等，嚴(yán)重影響患者生命健康[2-3]。因此，積極防治PVT對(duì)于肝硬化及其門(mén)靜脈高壓治療具有重要意義。目前，肝硬化PVT的治療手段主要包括抗凝、溶栓和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjuglar intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等，但均有一定的局限性：抗凝治療藥物不耐受而無(wú)法使用，或可使用的患者療效欠佳[3-5]；TIPS 對(duì)操作技術(shù)要求較高，且可能導(dǎo)致肝性腦病等不良反應(yīng)，當(dāng)肝內(nèi)PVT或海綿變性時(shí)，肝內(nèi)血管管徑變細(xì)，更增加了技術(shù)難度。因此，亟需探索更多安全有效的PVT治療方法。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)中醫(yī)藥治療肝硬化PVT已積累豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，既往研究[6]顯示，氣虛血瘀是本病的主要病機(jī)，本研究旨在進(jìn)一步建立回顧性隊(duì)列，觀察中醫(yī)藥治療對(duì)肝硬化并發(fā)PVT結(jié)局、門(mén)靜脈高壓失代償事件發(fā)生及生存期的影響，并分析有效中藥的作用特點(diǎn)，以期明確中醫(yī)藥治療對(duì)肝硬化PVT的作用及其治法特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2021年12月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院住院治療的肝硬化合并PVT患者，根據(jù)在基礎(chǔ)治療以外是否加用中藥治療分為中藥組與對(duì)照組?；A(chǔ)治療包括病因治療(抗病毒，或戒酒，或原發(fā)性膽汁性膽管炎/自身免疫性肝炎)，保肝降酶，利膽退黃，必要時(shí)降門(mén)靜脈壓、利尿等。中藥組加用中藥湯劑，水煎服，患者每日1劑，分早晚2次服用，每次200 mL。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化診斷參照《肝硬化診治指南》[7]。PVT診斷參照《肝硬化門(mén)靜脈血栓管理專(zhuān)家共識(shí)(2020年，上海)》[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合肝硬化診斷且影像學(xué)(門(mén)靜脈彩色多普勒超聲和/或上腹部CT平掃/增強(qiáng)及MRI、門(mén)靜脈CT血管造影)明確存在PVT的患者，年齡≥18歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肝細(xì)胞癌、其他惡性腫瘤；存在抗凝治療禁忌證(近期出血史、嚴(yán)重的食管胃靜脈曲張、嚴(yán)重的血小板減少癥)、活動(dòng)性出血、急性感染；嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重腎功能不全、妊娠期或哺乳期婦女；觀察期<6個(gè)月；臨床資料不完整。

1.5 臨床資料收集 (1)人口學(xué)：年齡、性別、PVT診斷時(shí)間；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、凝血、血栓彈力圖、AFP、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原；(3)影像學(xué)檢查：腹部B超，門(mén)靜脈彩超，肝動(dòng)脈五期增強(qiáng)CT，門(mén)靜脈CT血管造影，PVT嚴(yán)重程度、范圍；(4)胃鏡檢查：食管胃靜脈曲張程度，內(nèi)鏡下治療情況；(5)手術(shù)史：包括脾切除術(shù)、TIPS；(6)門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥：出血、腹水、肝性腦病等；(7)用藥情況：中藥干預(yù)或抗凝藥物開(kāi)始使用的時(shí)間、劑量及服用周期等；(8)合并用藥情況：非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blockers，NSBB)服用史、抗凝藥使用情況等；(9)隨訪：PVT結(jié)局(再通、穩(wěn)定、進(jìn)展)，出血事件，存活/死亡或肝移植，生存時(shí)間等。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 主要療效：PVT結(jié)局：(1)進(jìn)展，指血栓的嚴(yán)重程度較前加重至少1個(gè)等級(jí)。(2)穩(wěn)定，指血栓的嚴(yán)重程度較前無(wú)明顯變化。(3)再通，包括部分或完全再通，部分再通指血栓嚴(yán)重程度較前降低至少1個(gè)等級(jí)，但仍存在血栓；完全再通指原有血栓完全消失。本研究將(2)(3)定義為未進(jìn)展。次要療效：PVT患者失代償事件(腹水、出血)發(fā)生率，無(wú)肝移植生存率。

1.7 中藥方劑數(shù)據(jù)錄入與分析 采用雙人錄入并核對(duì)校正。涉及藥名參照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[9]進(jìn)行規(guī)范化處理，建立資料庫(kù)。以“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0”軟件對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)處方進(jìn)行用藥規(guī)律的挖掘分析，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析高頻藥組，挖掘常用藥物組合，總結(jié)配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共篩選肝硬化合并PVT患者336例，排除肝細(xì)胞癌、嚴(yán)重食管胃靜脈曲張等患者247例，最終納入89例，分為中藥組59例，對(duì)照組30例。兩組患者年齡、性別、肝硬化病因、Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、PVT范圍、靜脈曲張出血、腹水、脾切除術(shù)史、NSBB使用、抗凝藥使用及實(shí)驗(yàn)室檢查比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 PVT患者及中藥組與對(duì)照組臨床資料比較

2.2 PVT結(jié)局的影響因素分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，食管胃底靜脈曲張(OR=3.144，95%CI: 1.221～8.094)、PVT范圍波及PV+SMV(OR=51.667，95%CI: 3.536～754.859)、PV+SV+SMV(OR=13.271，95%CI: 2.290～76.928)、伴門(mén)靜脈海綿樣變性(OR=11.896，95%CI: 1.172～120.696)及中藥干預(yù)(OR=0.348，95%CI: 0.129～0.938)是肝硬化PVT結(jié)局的影響因素(表2)。

表2 PVT結(jié)局相關(guān)因素的多因素分析

2.3 中醫(yī)藥治療對(duì)PVT結(jié)局的影響 對(duì)兩組患者PVT結(jié)局隨訪發(fā)現(xiàn)，中藥組PVT進(jìn)展率為16.95%(10/59)明顯低于對(duì)照組(56.67%，17/30)(P<0.001)(圖1)。

2.4 中醫(yī)藥治療對(duì)肝硬化失代償事件發(fā)生率及無(wú)肝移植生存率的影響 中藥組靜脈曲張破裂出血發(fā)生率為8.47%(5/59)，明顯低于對(duì)照組(33.33%，10/30)(P<0.001)(圖2)。中藥組與對(duì)照組的腹水發(fā)生率無(wú)明顯差異(47.46% vs 50%，P=0.45)。中藥組中，死亡16例，行肝移植1例；對(duì)照組中，死亡7例。Kaplan Meier 生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，中藥組與對(duì)照組生存期無(wú)明顯差異[(52.29±3.72)個(gè)月 vs (40.54±2.83)個(gè)月，P=0.85]。

2.5 中醫(yī)藥治療PVT的用藥特點(diǎn)

2.5.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)中藥組患者的使用藥方進(jìn)行頻次和頻率統(tǒng)計(jì)，藥物分類(lèi)共有17類(lèi)，使用頻率前5類(lèi)：補(bǔ)虛類(lèi)359次(34.6%)、活血化瘀類(lèi)202次(19.5%)、利水滲濕類(lèi)180次(17.3%)、清熱類(lèi)70次(6.7%)、消食類(lèi)53次(5.1%)；中藥使用頻次前5位：黃芪57次(8.7%)、當(dāng)歸50次(7.6%)、水蛭48次(7.3%)、穿山甲43次(6.6%)、白術(shù)43次(6.6%)(表3)。

表3 高頻中藥種類(lèi)分布

2.5.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度≥30%，置信度≥0.90，最終獲取到26條常用藥物組合，出現(xiàn)頻次較高的藥物組合為：黃芪+當(dāng)歸、黃芪+水蛭、當(dāng)歸+水蛭、黃芪+當(dāng)歸+水蛭。通過(guò)“規(guī)則分析”獲取到21條藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，詳見(jiàn)表4。在核心藥物組合基礎(chǔ)上，使用聚類(lèi)算法，進(jìn)一步挖掘提取5組聚類(lèi)組合，詳見(jiàn)表5。

表4 中藥干預(yù)PVT處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 聚類(lèi)藥組分析結(jié)果

3 討論

PVT是肝硬化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。一項(xiàng)以Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者為主的多中心前瞻性研究[10]發(fā)現(xiàn)，1、3、5年的PVT累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%、10.7%。隨肝硬化進(jìn)展，PVT發(fā)生率明顯增加：代償性肝硬化并發(fā)PVT約10%，失代償期可達(dá)17%，而在等待肝移植的患者中可高達(dá)26%[1]。上述研究提示，肝硬化PVT的發(fā)生與肝功能損傷程度相關(guān)。此外，肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)常用的干預(yù)措施如脾切除術(shù)、內(nèi)鏡下硬化劑治療、NSBB的應(yīng)用等，也是加重PVT的重要因素。肝硬化PVT的病理機(jī)制復(fù)雜，一方面在于肝功能損傷、凝血功能障礙；另一方面，肝內(nèi)纖維組織增生與微血管結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致肝內(nèi)血流阻力增加，門(mén)靜脈血流速度降低等。而PVT形成后，又可進(jìn)一步減少門(mén)靜脈血流，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧，加重門(mén)靜脈高壓，導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等失代償事件發(fā)生，嚴(yán)重危害患者生命健康。因此，保護(hù)門(mén)靜脈、積極消除血栓，對(duì)于肝硬化及其并發(fā)癥治療具有重要意義。

目前常用的PVT有效治療手段主要包括抗凝和介入，但均存在明顯的局限性。如TIPS的手術(shù)技術(shù)難度以及肝功能損傷、肝性腦病等副作用；部分患者(陳舊性PVT)不適合使用抗凝藥物，且抗凝藥物存在出血風(fēng)險(xiǎn)，近期有出血史、嚴(yán)重的食管胃靜脈曲張、嚴(yán)重的血小板減少癥等均為低分子肝素與華法林的禁忌證[8]；嚴(yán)重肝功能受損(Child-Pugh B/C級(jí))的肝硬化患者[11]易發(fā)生藥物濃度蓄積，亦不適合使用直接口服抗凝劑。因此，亟需探索更多安全有效的肝硬化PVT治療方法。

中醫(yī)藥治療肝硬化PVT既往多為經(jīng)驗(yàn)性報(bào)道[12-13]，尚缺乏高級(jí)別的療效證據(jù)與用藥策略分析。本研究回顧性建立本中心肝硬化PVT中藥組與對(duì)照組2個(gè)隊(duì)列，兩組在肝功能評(píng)分、PVT范圍、門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥、脾切除史、NSBB服用史及抗凝藥物使用情況等主要基線指標(biāo)方面均無(wú)明顯差異。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，食管胃底靜脈曲張、PVT范圍波及SMV或門(mén)靜脈海綿樣變性促進(jìn)PVT的進(jìn)展，而中藥干預(yù)有利于PVT穩(wěn)定或再通。本研究中，抗凝藥物對(duì)PVT未見(jiàn)影響，除了患者的個(gè)體原因，也可能與樣本量較少有關(guān)(僅約1/3患者使用)。一項(xiàng)肝硬化PVT形成成功抗凝的預(yù)測(cè)模型研究[14]顯示，抗凝療效與肝病的嚴(yán)重程度、完全/部分PVT、血栓的年齡及治療開(kāi)始的時(shí)間間隔是否<6個(gè)月相關(guān)。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，腸系膜完全血栓與PVT再通呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)論與本研究的療效影響因素分析結(jié)果一致。筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展療效評(píng)價(jià)，證實(shí)中藥組可促進(jìn)PVT好轉(zhuǎn)，并可降低門(mén)靜脈高壓出血事件發(fā)生率。

中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，補(bǔ)虛類(lèi)和活血化瘀類(lèi)是PVT患者使用頻率最高的前2類(lèi)藥物；使用頻次前5位的中藥為：黃芪、當(dāng)歸、水蛭、穿山甲、白術(shù)。設(shè)置支持度≥30%，置信度≥0.90，可獲取26條常用藥物組合及21條藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則。在核心藥物組合基礎(chǔ)上，使用聚類(lèi)算法，進(jìn)一步挖掘提取出5組聚類(lèi)組合，發(fā)現(xiàn)益氣活血破血中藥是肝硬化PVT的主要有效治法方藥。筆者團(tuán)隊(duì)[6]前期總結(jié)發(fā)現(xiàn)，PVT患者符合“氣虛血瘀”證候特點(diǎn)，本研究也從“方-證-效相應(yīng)”角度進(jìn)一步證實(shí)肝硬化PVT主要病機(jī)為氣虛血瘀，而黃芪、當(dāng)歸、水蛭等益氣活血破血藥物是重要的有效藥物。

本研究證實(shí)，益氣活血破血中藥可以較好促進(jìn)肝硬化PVT的穩(wěn)定與好轉(zhuǎn)，為該病的安全、有效治療提供了參考證據(jù)。本研究?jī)H為單中心、回顧性研究，對(duì)于抗凝藥物與中藥的相互作用缺乏分析，觀察隨訪時(shí)間較短，尚未發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)對(duì)患者生存率的影響。未來(lái)應(yīng)積極開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性相關(guān)研究，進(jìn)一步探索中藥治療肝硬化PVT的機(jī)制和療效。

倫理學(xué)聲明：本研究于2017年11月29日經(jīng)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，批號(hào)：2017-560-43?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭亞楠負(fù)責(zé)資料收集分析，撰寫(xiě)論文；顧宏圖、趙長(zhǎng)青、慕永平、袁繼麗、邢楓負(fù)責(zé)提供患者資料；呂靖負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)并修改論文；陶艷艷參與修改論文；劉成海負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，修改、審定論文。