人表皮生長因子受體 2在三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者中的表達及與療效和復發(fā)轉移的關系

陳凱旋，黃興偉，孫聰玲，李榮，黎軍和

贛州市腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2手術麻醉科，3病理科，江西 贛州 341000

4南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南昌 330006

作為一種臨床常見的女性惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病率近年來呈逐漸升高趨勢。據(jù)相關報道顯示，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的腫瘤，占全球腫瘤的10%以上[1]。在乳腺癌的主要分子分型中，三陰性乳腺癌約占15%[2]。臨床治療該疾病的方法主要包括手術、放療、化療等，隨著醫(yī)學技術的不斷進步，規(guī)范化治療逐漸應用于臨床，其中新輔助化療已成為三陰性乳腺癌的標準治療方案。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）作為細胞生長、分化以及存活的重要調(diào)節(jié)因子，其過表達多見于乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌等，且HER2高表達的腫瘤侵襲性較高，可增加腫瘤轉移的發(fā)生風險[3-4]。鑒于此，本研究探討HER2在三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者中的表達及與療效和復發(fā)轉移的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年3月于贛州市腫瘤醫(yī)院接受新輔助化療的三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：進行新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢確診為乳腺癌，免疫組化和熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）結果顯示分子分型為三陰性乳腺癌；未進行其他乳腺癌相關治療；于贛州市腫瘤醫(yī)院進行標準的新輔助化療并行手術治療；臨床資料完整。排除標準：存在其他惡性腫瘤；首次就診時出現(xiàn)遠處轉移；雙側乳腺癌；妊娠期及哺乳期女性；化療后未接受手術治療；對化療不耐受。根據(jù)納入、排除標準，共納入98例三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者，均為女性；年齡 20～75歲，平均（43.25±8.20）歲，≥50歲35例；絕經(jīng)30例；臨床T分期[5]：cT1期10例，cT2期 71 例，cT3～4期 17 例；HER2 表達：0 為 47例，（1+）22例，（2+）且FISH（-）29例（即HER2低表達51例）。33例患者在進行新輔助化療之后達到完全緩解；所有患者均進行為期1年的隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

收集所有患者的臨床資料，包括年齡、絕經(jīng)情況、臨床T分期、雄激素受體（androgen receptor，AR）狀態(tài)、腋窩淋巴結狀態(tài)、TNM分期[6]、術后淋巴結分期[7]、HER2表達水平以及完全緩解情況。其中AR狀態(tài)根據(jù)初診時免疫組化與FISH結果進行確定，其中陽性為≥1%，陰性為＜1%。完全緩解的判定標準為術后病理顯示乳腺癌原發(fā)病灶無殘留，且淋巴結無腫瘤細胞浸潤。無病生存率（disease free survival，DFS）是指未發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)、遠處轉移患者的比例。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析及Cox回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同HER 2表達水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床特征的比較

HER2低表達患者共51例，占比52.04%。HER2低表達患者中腋窩淋巴結轉移及術后淋巴結分期為N3期患者的比例均高于HER2表達為0的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不同HER2表達水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者年齡、絕經(jīng)情況、臨床T分期、AR狀態(tài)、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同HER 2表達水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床特征的比較

2.2 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的單因素及多因素分析

年齡、絕經(jīng)情況、AR狀態(tài)可能與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率無關（P＞0.05）；臨床T分期、HER2表達水平可能與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率有關（P＜0.05）。將臨床T分期、HER2表達水平作為自變量，完全緩解率作為因變量（否=0，是=1），進一步進行多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示，臨床分期為cT3～4期、HER2低表達均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的危險因素（P＜0.01）。（表2、表3）

表2 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的單因素分析

表3 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的多因素分析

2.3 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的Cox回歸分析

HER2表達水平、完全緩解情況及術后淋巴結分期均為DFS的影響因素，其中新輔助化療后非完全緩解、HER2表達較高、術后淋巴結分期較高均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS的危險因素（P＜0.05）。（表4、表5）

表4 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的單因素分析

表5 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的Cox回歸分析

3 討論

乳腺癌是指乳腺上皮細胞在諸多致癌因子的作用下出現(xiàn)增殖失控的現(xiàn)象，該病早期的臨床癥狀主要表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大等，隨著疾病的進展，患者晚期可出現(xiàn)腫瘤細胞轉移的現(xiàn)象，嚴重者甚至出現(xiàn)多器官病變，對患者的生命安全造成威脅。三陰性乳腺癌作為一種常見的乳腺癌類型，是指腫瘤組織免疫組化檢測結果為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及HER2均為陰性的乳腺癌，該類乳腺癌占全部乳腺癌類型的10%以上，其臨床特征較為特殊，且預后較差。目前臨床針對三陰性乳腺癌并無特定的治療指南，多按乳腺癌常規(guī)標準治療進行。新輔助化療指在進行手術或放療前所做的全身化療，其作用是使腫塊縮小，及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續(xù)的手術、放療等治療[8]。

研究顯示，HER2與腫瘤的生長、進展密切相關，可作為乳腺癌患者治療方案選擇及預后評估的主要腫瘤標志物[9]。張啟航等[10]研究結果表明，HER2水平過高，則提示乳腺癌患者預后較差。乳腺癌患者進行新輔助化療可使腫瘤病灶縮小，并使腫瘤分期下降，同時對新輔助化療后的療效評估可有效預測患者預后。據(jù)臨床報道，三陰性乳腺癌患者在進行新輔助化療后的完全緩解率明顯提高。本研究中，33例患者在進行新輔助化療之后達到完全緩解，占比33.67%，與既往研究[11]基本相符，表明乳腺癌患者在接受新輔助化療后的完全緩解率較高。

本研究對三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的影響因素進行了多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示，臨床T分期、HER2表達水平均為完全緩解率的影響因素，且臨床分期為cT3～4期、HER2低表達均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的危險因素，其原因可能在于HER2對細胞有絲分裂起到促進作用，至后期階段，可使一些非正常細胞獲得獨立生長的能力[12]。研究報道顯示，HER2高表達可能在上皮源性腫瘤中出現(xiàn)，如前列腺癌、肺癌、乳腺癌等，約20%的乳腺癌患者存在HER2高表達現(xiàn)象，而其余正常乳腺組織上皮則出現(xiàn)低表達[13]。本研究對三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS的影響因素進行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，HER2表達水平、完全緩解情況及術后淋巴結分期均為DFS的影響因素，其中新輔助化療后非完全緩解、HER2表達較高、術后淋巴結分期較高的患者預后較差，證實了HER2表達水平、術后淋巴結分期與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者預后密切相關，與高津等[14]的研究結果基本相符。臨床T分期是乳腺癌患者完全緩解的主要影響因素，其中臨床分期越低，則完全緩解率越高。三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者有著較高的淋巴結轉移率，且在進行新輔助化療后淋巴結陽性是三陰性乳腺癌患者預后不良的重要危險因素，本研究中，術后淋巴結分期為N0、N1期的患者與分期為N3期的患者相比，預后較好，與易巧和左懷全[15]的研究結果一致。HER2是一種細胞來源的癌基因，在多種腫瘤中HER2基因及其蛋白產(chǎn)物均有過度表達和擴增，其主要參與了細胞正常生長和分化信號傳遞，從而導致細胞對生長因子與惡性生長的反應增大，因此，HER2表達水平與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者預后密切相關，其表達水平越低，則表明患者預后越好[16-17]。

綜上所述，三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床分期為cT3～4期、HER2低表達均是患者完全緩解的影響因素，且新輔助化療后非完全緩解、HER2表達較高、術后淋巴結分期較高的患者預后較差，HER2表達水平可作為預測三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者療效及復發(fā)轉移的指標，但本研究尚存在不足之處，如為回顧性分析、樣本量偏小等，臨床可擴大樣本量進一步深入研究。