HPV檢測在湖南省貧困地區(qū)宮頸癌篩查中的效果評價

王映霞，吳穎嵐，李紅云，陳霞

2020年國際癌癥研究署公布全球約有60.4萬宮頸癌新發(fā)病例和34.2萬死亡病例，宮頸癌的發(fā)病和死亡在女性癌癥中均排第4位[1]，2020年中國宮頸癌新發(fā)病例約11萬，死亡人數(shù)約5.9 萬[2]。澳大利亞通過實行國家宮頸癌篩查計劃和國家HPV疫苗接種計劃兩項防控政策，宮頸癌發(fā)病率和死亡率明顯下降[3]。2020年WHO宣布正式啟動加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略：2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種，70%的35歲和45歲女性接受高精準的宮頸癌篩查，90%檢出的宮頸病變得到有效治療和護理，這一目標將使全世界所有國家走上消除宮頸癌的道路[4-5]。我國也加入了此項全球戰(zhàn)略，據(jù)統(tǒng)計全球約1/5宮頸癌新發(fā)患者發(fā)生在中國[5]，目前我國宮頸癌年齡標準化發(fā)病率為11.34/10萬[6]，高于世界平均水平8.4/10萬。

2009 年起，我國啟動了農(nóng)村“兩癌篩查”(宮頸癌和乳腺癌) 項目，湖南省也開始開展“兩癌篩查”工作[7]，2016年起至今，每年為全省100萬農(nóng)村適齡婦女提供免費篩查[8]。2016年湖南省大部分地區(qū)采取TCT初篩，同時選取4個試點區(qū)采取HPV初篩模式，經(jīng)過3年試點后，湖南省長沙市自2018年開啟HPV初篩模式，全省自2020年起全面啟動HPV初篩模式。本文通過分析2016～2020年湖南省貧困地區(qū)宮頸癌項目篩查情況，探討HPV初篩和TCT初篩在檢出CIN2級及以上病變的效果，分析適合我國貧困地區(qū)推廣開展適齡婦女大規(guī)模宮頸癌篩查行之有效的方法。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2016～2020年湖南省貧困地區(qū)5 202 520例接受國家免費宮頸癌篩查的已婚婦女作為研究對象，其中4 069 963例采取TCT初篩，1 132 557例采取HPV初篩。納入標準：篩查對象為湖南省貧困縣35～64歲婦女；避開月經(jīng)期，排除妊娠；篩查前72 h內(nèi)不能進行陰道沖洗或陰道上藥；篩查前24 h內(nèi)不能同房或盆浴。所有對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 TCT初篩組 研究對象排空膀胱，取膀胱截石位，行婦科檢查，用宮頸細胞刷在宮頸口進行取材，然后將刷取的標本放入保存液中送至病理科。采用宮頸細胞學TBS報告系統(tǒng)進行閱片，TCT結(jié)果以未明確意義的非典型鱗狀細胞(ASC-US) 為臨界值，若研究對象TCT結(jié)果為ASC-US、不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(ASC-H)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)、鱗狀細胞癌(SCC)、不典型腺上皮細胞(AGC)、不典型頸管腺細胞傾向瘤變、頸管原位癌、腺癌的，召回婦女行陰道鏡檢查；在陰道鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)可疑或異常情況，則提供免費的組織病理學檢查，為組織病理學檢查有異常的研究對象及時提供治療，并進行跟蹤隨訪。

1.2.2 HPV初篩組 患者排空膀胱，取膀胱截石位，行婦科檢查，HPV檢測初篩采取兩種不同的方式：HPV分型和HPV高危亞型。其中采取HPV分型法913 543例：篩查結(jié)果為HPV16/18型陽性直接行陰道鏡檢查；結(jié)果為HPV其他型陽性再行TCT檢查，若研究對象TCT結(jié)果為ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型頸管腺細胞傾向瘤變、頸管原位癌、腺癌，則行陰道鏡檢查；采取HPV高危亞型219 014例：HPV陽性者進行TCT檢測，若研究對象TCT結(jié)果為ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型頸管腺細胞傾向瘤變、頸管原位癌、腺癌，則行陰道鏡檢查。兩種檢查方法行陰道鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)可疑或異常情況，則提供免費組織病理學檢查，為組織病理學檢查有異常的研究對象及時提供治療，并進行跟蹤隨訪。

1.2.3 判斷標準 ① TCT細胞學檢查：TCT細胞學異常是指TBS描述性報告為ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型頸管腺細胞傾向瘤變、頸管原位癌、腺癌。② 陰道鏡檢查：陰道鏡判斷標準為正?；蛄夹?、異常包括低度病變、高度病變、可疑浸潤癌、癌癥等。③ 宮頸組織病理學診斷：正常組、低級別病變(CIN1)、高級別病變(CIN2/CIN3)、原位腺癌、微小浸潤癌及浸潤癌。CIN2+是指高級別病變(CIN2/CIN3)、原位腺癌、微小浸潤癌及浸潤癌。

1.2.4 質(zhì)量控制 宮頸癌篩查項目由湖南省衛(wèi)生健康委員會根據(jù)國家宮頸癌篩查項目制訂統(tǒng)一的篩查工作方案、技術(shù)服務(wù)規(guī)范、質(zhì)量控制方案等。湖南省舉辦省級宮頸癌篩查培訓班，培訓內(nèi)容涉及宮頸脫落細胞學取材、染色、閱片、HPV標本取材、實驗室檢測、陰道鏡檢查及組織病理檢查、信息錄入人員和隨訪人員。為保障項目篩查質(zhì)量，省、市、縣三級成立了對應(yīng)的專家技術(shù)小組，要求定期到篩查機構(gòu)開展現(xiàn)場技術(shù)指導和質(zhì)量控制。同時省、市、縣均有專人每月對錄入信息系統(tǒng)的個案開展質(zhì)量控制，對于不符合要求的個案予以駁回修改。同時省級質(zhì)控專家組采取飛行質(zhì)控的模式隨機抽取篩查機構(gòu)的陽性和陰性細胞學和病理學標本進行質(zhì)量控制及復(fù)核。

1.3 統(tǒng)計學方法

從《國家重大公共衛(wèi)生項目系統(tǒng)》導出數(shù)據(jù)并用Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件包進行分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查基本情況

2016～2020年湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌實際篩查人數(shù)為5 202 520例，結(jié)案5 183 800例，結(jié)案率99.64%。其中TCT初篩組的結(jié)案率為99.57%，HPV初篩組的結(jié)案率為99.88%，兩組結(jié)案率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2343.14，P<0.001)。2016～2020年實際篩查總?cè)藬?shù)中既往接受過宮頸癌篩查的人數(shù)為985 407例，占比為18.94%，兩組既往接受過宮頸癌檢查比例比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5357.52，P<0.001)。見表 1。

表1 湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查基本情況

2.2 初篩異常及陰道鏡檢查情況

2016～2020年湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查初篩異常比例，TCT初篩組分別為3.9%、3.81%、3.99%、4.04%、4.78%，HPV初篩組分別為9.07%、11.40%、14.01%、12.86%、12.32%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。2016～2020年湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查陰道鏡失訪率，TCT初篩組分別為15.82%、11.92%、7.93、4.53%、2.03%，HPV初篩組分別為3.51%，3.69%，1.97%，0.54%，2.02%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。2016～2020年湖南省貧困地區(qū)宮頸癌篩查陰道鏡篩查異常率，TCT初篩組分別為32.30%、38.07%，41.53%，40.38%，40.74%，HPV初篩組分別為47.99%、50.16%，43.85%，47.81%，50.66%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查初篩異常情況

2.3 CIN2+檢出情況

2016～2020年湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查病理組織學失訪率，TCT初篩組分別為9.31%、8.82%、2.55%、1.52%、0.82%，HPV初篩組分別為0.40%、0.96%、0.95%、0.24%、0.63%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=1 451.37，P<0.001)。2016～2020年湖南省貧困地區(qū)農(nóng)村婦女宮頸癌篩查中，TCT初篩組CIN2+檢出率分別為289.77/10萬、352.23/10萬、389.51/10萬、462.12/10萬、461.21/10萬；HPV初篩組CIN2+檢出率分別418.60/10萬、443.82/10萬、627.90/10萬、777.38/10萬、597.93/10萬。HPV初篩組CIN2+檢出率明顯高于TCT初篩組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=79.05，P<0.001)。詳見下頁表3。

表3 湖南省宮頸癌項目組織病理學檢出情況

2.4 兩組不同的HPV初篩方式篩查情況

兩組不同的HPV初篩方式初篩陽性率、TBS異常比例、陰道鏡失訪率、陰道鏡異常比例、病理檢查失訪率、CIN2+檢出率差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中在初篩陽性率和CIN2+檢出率方面，HPV分型優(yōu)于HPV高危亞型，而在TBS異常比例、陰道鏡失訪率、陰道鏡異常比例、病理檢查失訪率HPV高危亞型優(yōu)于HPV分型。詳見表4。

表4 HPV高危亞型和HPV分型檢出情況

3 討論

《中國婦女發(fā)展綱要(2021-2030)》指出：落實基本公共衛(wèi)生服務(wù)中農(nóng)村婦女宮頸癌檢查項目，促進70%的婦女在35～45歲接受高效宮頸癌篩查[9]。但由于人口眾多、地方財政資金不足及基層服務(wù)能力薄弱等原因，適齡女性的篩查覆蓋范圍仍較局限，2015年我國30～49歲女性既往接受宮頸癌篩查率僅為34%[10]，距離WHO 2030戰(zhàn)略目標(70%)還有很大距離,因此，如何進一步擴大婦女宮頸癌篩查項目覆蓋范圍是當前的重點和難點[11]。因此，本研究旨在探索適宜在貧困地區(qū)大規(guī)模推廣的宮頸癌篩查方法。

制定完善的宮頸癌篩查策略是提高宮頸癌篩查覆蓋率和篩查效率的重要保障，宮頸癌篩查服務(wù)醫(yī)療機構(gòu)的能力是決定宮頸癌篩查項目有效實施的重要因素[12]。目前我國大部分農(nóng)村地區(qū)仍以細胞學檢查作為宮頸癌的主要篩查手段，但總體篩查水平不高[13]，宮頸脫落細胞學用于大規(guī)模篩查存在以下弊端：① 宮頸脫落細胞學總體敏感性低，檢測結(jié)果的準確性受到主觀因素影響，而且宮頸病變早期，細胞形態(tài)學變化不典型，單憑經(jīng)驗存在漏診的可能，其漏診率可達14.6%[14]，且其敏感性和特異性也因地區(qū)醫(yī)療資源和細胞學實驗室而異[15]。② 宮頸脫落細胞學需細胞學診斷醫(yī)師逐張閱片，耗時較長，大規(guī)模篩查時樣本量大。③ 優(yōu)質(zhì)宮頸細胞學診斷醫(yī)師資源集中于三甲醫(yī)院，在各級醫(yī)院中發(fā)展不均衡，基層細胞學醫(yī)師嚴重短缺。細胞學診斷醫(yī)師嚴重短缺以及樣本量大導致大部分項目縣的TCT檢查只能外送第三方檢驗，使質(zhì)量無法保障，基層醫(yī)療機構(gòu)宮頸細胞學診斷能力明顯不足是湖南省基層醫(yī)療機構(gòu)承擔這項工作的主要瓶頸。

宮頸癌是由高危HPV病毒持續(xù)性感染導致的，這一病因是明確的，因此從病因來篩查宮頸癌的策略應(yīng)運而生，2021年WHO發(fā)布宮頸癌篩查新指南，推薦 HPV-DNA 檢測作為宮頸癌篩查的首選方法[16]。因此，近年來在一些發(fā)達國家將HPV檢測方法提升到與細胞學檢查同等重要的地位，甚至有取代細胞學的趨勢，將HPV檢查作為一線篩查手段[17-18]。張俊吉等[19]開展成本效益評估表明，在農(nóng)村地區(qū)每3～5年進行一次低成本的高危HPV檢測，在城市地區(qū)每5年進行一次高危HPV檢測。HPV篩查用于大規(guī)模篩查的優(yōu)勢：① HPV檢測醫(yī)師培養(yǎng)的周期相對較短，檢測醫(yī)師專業(yè)技術(shù)水平要求不及TCT檢測高，利于基層醫(yī)療機構(gòu)培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人員；② HPV檢測可以批量，檢測結(jié)果較細胞學快；③ 目前湖南省部分市州采取“一管法”，對于初篩陽性患者不需要再次來院取樣，原樣本可以行細胞學檢測，減少篩查對象再次來院取樣，利于保證項目的質(zhì)量。HPV篩查弊端：① HPV初篩陽性率高，可能導致篩查對象的恐慌，因此需要加強健康教育，提高關(guān)于HPV病毒的知曉率；② 盡管目前各地HPV檢測費高于TCT，但是陸續(xù)有國內(nèi)外學者對宮頸癌篩查進行經(jīng)濟學評價，研究顯示每隔5年的HPV初篩具有最優(yōu)成本效益。陳雅芬等[20]通過構(gòu)建Markov模型對無錫地區(qū)HPV高危分型檢測策略進行經(jīng)濟學評價，結(jié)果顯示HPV 高危分型檢測每3年1次具有最優(yōu)效果，HPV高危分型檢測每5年1次具有最優(yōu)成本效果。Meyerson BE等[22]研究顯示從社會角度考慮，各篩查間隔下的HPV高危分型篩查均具有最優(yōu)的成本效果。

王泓沄等[21]研究發(fā)現(xiàn)CareHPV初篩方法在CIN2+檢出率優(yōu)于TCT檢查組。本研究發(fā)現(xiàn)HPV初篩組CIN2+檢出率明顯高于TCT初篩組，而且它的陰道鏡檢查失訪率和組織病理學失訪率均低于TCT初篩組，說明HPV初篩的依從性更高，更加被群眾接受。國外薈萃分析結(jié)果顯示：與細胞學相比，HPV高危亞型檢測和對宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及宮頸癌的敏感性高，但特異性低[22]。因此本研究采取對于HPV陽性者再用TCT進行分流，從而提高HPV篩查的特異性。同時，本研究發(fā)現(xiàn)：在不同的初篩方法中，HPV分型的方法依從性較HPV高危亞型方法好，且HPV分型法的CIN2+檢出率高于HPV高危亞型法。

綜上，HPV初篩方法對醫(yī)療機構(gòu)的服務(wù)能力的要求更低，大部分基層醫(yī)療保健機構(gòu)均可承擔，而在篩查效果方面，HPV篩查CIN2+檢出率、篩查對象的依從性明顯優(yōu)于TCT初篩。因此，HPV初篩的方法可能更適宜成為基層大規(guī)模宮頸癌初篩方法之一。