補(bǔ)腎化濁方聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床觀察

杜貞蘋，征征，劉艷霞，邢雅雯，邢玉*

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科最為常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，其臨床癥狀以月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、高雄激素表現(xiàn)、不孕等為主，發(fā)病率約為5%～12%，且有逐年上升的趨勢(shì)[1]。PCOS的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，嚴(yán)重影響女性身心健康。PCOS患者常伴胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，有研究顯示，50%～70%的PCOS患者伴有IR和繼發(fā)性高胰島素血癥[2]，可引發(fā)肥胖、不孕等。中醫(yī)治療PCOS伴IR具有良好的長(zhǎng)期效果，有著多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，可有效促進(jìn)卵泡的發(fā)育及排卵，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝，減輕IR[3]。在《2018年多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中，中醫(yī)治療首次被寫入PCOS患者的治療方案中，這表明中醫(yī)藥治療PCOS的療效得到一定的認(rèn)可，值得進(jìn)一步探索與推廣。補(bǔ)腎化濁方是治療PCOS的經(jīng)驗(yàn)方。本研究通過觀察補(bǔ)腎化濁方聯(lián)用二甲雙胍治療PCOS伴IR患者的臨床治療效果，以期為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選對(duì)象為2019年9月至2020年3月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的PCOS伴IR患者，共72例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組及對(duì)照組各36例。觀察組患者的平均年齡為(28.31±3.96)歲，平均病程為(21.08±14.19)月；對(duì)照組患者的平均年齡為(28.00±5.13)歲，平均病程為(20.28±12.51)個(gè)月；兩組患者均已婚，無流產(chǎn)史及生育史，有生育需求，兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

滿足以下所有條件者：① 符合2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 中醫(yī)證見：月經(jīng)延遲或閉經(jīng)，形體肥胖，胸脘滿悶，帶下量多，嗜睡，腰膝酸軟，耳鳴頭暈，舌苔白膩，舌質(zhì)胖有齒痕，脈弦滑，屬腎虛痰濕之證；③ 根據(jù)2018年《胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見》[5]及全國糖尿病防治協(xié)作調(diào)查組的研究結(jié)果[6]，將胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assesment of insulin resistance,HOMA-IR)>2.69作為確診IR的標(biāo)準(zhǔn)，其中HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5；④ 年齡18～40歲；⑤ 自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 有先天生殖器畸形及腎上腺疾病、甲狀腺疾病、垂體腫瘤、高泌乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病引起的相關(guān)癥狀者；② 心、肺、肝、腎等重要器官存在原發(fā)性器質(zhì)性病變，或有精神疾病患者；③ 近期內(nèi)服用過影響卵巢相關(guān)激素分泌及卵泡發(fā)育的藥物等；④ 對(duì)本次研究所使用的藥物存在禁忌者；⑤ 依從性較差，不配合治療者。

1.4 治療方法

對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片0.25 g bid口服治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎化濁方治療，方藥組成：菟絲子30 g，桑寄生30 g，當(dāng)歸15 g，清半夏15 g，茯苓15 g，川芎10 g，丹參20 g，制香附10 g，月季花15 g，枳殼10 g，冬瓜皮30 g，桔梗10 g，敗醬草20 g，浙貝母15 g。400 mL/劑，每日1劑，早晚分服。于月經(jīng)來潮或撤退性出血后第5天開始服藥，經(jīng)期停藥，1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程后評(píng)估患者相關(guān)的療效指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]《中醫(yī)婦科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]及中醫(yī)證候積分對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：月經(jīng)周期恢復(fù)正常，臨床癥狀完全消失，超聲顯示卵巢大小恢復(fù)正常，每個(gè)月經(jīng)周期均可見優(yōu)勢(shì)卵泡排出，IR情況消失，中醫(yī)證候積分為0分或較治療前下降≥90%；顯效：月經(jīng)周期基本恢復(fù)正常，臨床癥狀顯著改善，超聲檢查顯示卵巢體積較治療前明顯減小，多數(shù)月經(jīng)周期可見優(yōu)勢(shì)卵泡排出，IR情況較前明顯改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降≥60%且<90%；有效：月經(jīng)周期較前規(guī)律，臨床癥狀較前改善，超聲檢查顯示卵巢較治療前體積減小，可見優(yōu)勢(shì)卵泡排出，IR情況較前改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降≥30%且<60%；無效：月經(jīng)周期、卵巢無變化，臨床癥狀未緩解，無優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，IR情況較前無明顯改善，中醫(yī)證候積分較治療前下降<30%。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

① 總體療效：記錄用藥3個(gè)療程后的治療效果；② 性激素水平：于月經(jīng)來潮或撤退性出血后2～4 d測(cè)定治療前后促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)及其比值(LH/FSH)；③ 治療前后空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)及HOMA-IR的變化；④ 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)：比較治療前后BMI的變化情況(BMI=體重/身高2)；根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[8]， BMI分為四個(gè)等級(jí)，即體重過低(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)、超重(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和肥胖(BMI≥28 kg/m2)；⑤ 中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其中，月經(jīng)后期、形體肥胖為主證，按照其嚴(yán)重程度計(jì)0、2、4、6分，腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲淡漠、頭身困重、胸悶痞滿、四肢倦怠、大便溏薄、多毛、痤瘡為次證，按照其嚴(yán)重程度計(jì)0、1、2、3分，比較治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況；⑥ 排卵情況：患者自月經(jīng)第12～18天通過經(jīng)陰道超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及排卵情況，排卵標(biāo)準(zhǔn)為：優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到18 mm以上之后消失，盆腔積液少許；⑦ 妊娠情況：治療后隨訪1年，記錄患者妊娠情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總體療效比較

治療3個(gè)療程后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.127,P=0.004)。詳見表1。

表1 兩組患者治療后療效情況比較

2.2 兩組治療前后性激素水平比較

治療后兩組患者LH水平、LH/FSH下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FSH水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 兩組治療前后FINS、FBG及HOMA-IR水平比較

治療后兩組患者FINS、FBG及HOMA-IR均下降。兩組間FBG下降水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相較于對(duì)照組，觀察組FINS、HOMA-IR下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后空腹血糖水平比較

2.4 兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及肥胖情況

治療后兩組患者BMI、肥胖患者占比較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見下頁表4。

表4 兩組患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)及肥胖情況比較

2.5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組患者中醫(yī)證候積分下降，主證、次證均好轉(zhuǎn)，觀察組下降較對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見下頁表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.7 兩組排卵及妊娠情況比較

治療3個(gè)療程后，觀察組較對(duì)照組排出優(yōu)勢(shì)卵泡率更高(P<0.05)；治療后隨訪1年，觀察組妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組患者治療后排卵及妊娠情況比較

3 討論

PCOS常見于育齡期女性，是由于內(nèi)分泌代謝紊亂所致，具有IR、高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕等不良特征的代謝綜合征[10]。PCOS患者IR的發(fā)生率約為50%～70%[11]，其機(jī)制可能與遺傳、肥胖、高雄激素血癥有關(guān)[12]。PCOS伴IR患者代償性增高的血清胰島素作用于垂體，可使LH及雄激素進(jìn)一步升高，加重PCOS病情[13]，同時(shí)，IR導(dǎo)致的長(zhǎng)期高胰島素血癥狀態(tài)可直接作用于卵巢，影響卵泡發(fā)育和受孕[14]。除此之外，IR也是2型糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[15]，嚴(yán)重影響PCOS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，因此臨床上應(yīng)對(duì)PCOS患者的IR狀態(tài)進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)。

目前，PCOS的治療原則主要包括調(diào)整月經(jīng)周期、調(diào)節(jié)性激素、改善IR、調(diào)整代謝、促進(jìn)生育及生活方式干預(yù)等，藥物治療時(shí)常應(yīng)用短效口服避孕藥，但除服藥期間的頭暈、惡心等不良反應(yīng)外，還可能增加深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。目前臨床上使用二甲雙胍治療伴有代謝異常的PCOS患者逐漸成為一種趨勢(shì)。研究表明，治療不孕癥時(shí)加用二甲雙胍可顯著增加受孕機(jī)會(huì)，并可降低誘導(dǎo)排卵存在的卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)[18-20]。

除了對(duì)PCOS患者有促進(jìn)排卵的積極作用外，二甲雙胍作為經(jīng)典降糖藥，通過抑制腸道葡萄糖的吸收、肝糖原異生和輸出，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性以及非胰島素依賴的組織對(duì)葡萄糖的利用，從而降低血糖并改善PCOS患者的IR[4]。該藥單獨(dú)使用不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性和耐受性較好[21]，并能達(dá)到預(yù)防2型糖尿病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的目的，可以作為PCOS-IR患者的基礎(chǔ)治療措施。

PCOS歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”的范疇，其基本病機(jī)以脾腎兩虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，病性虛實(shí)夾雜，以虛為主。腎陰虛則陰精不足，失于濡養(yǎng)，由于精虛血虧、沖任匱乏，而導(dǎo)致月經(jīng)后期、稀發(fā)；腎陽虛則溫養(yǎng)失司，失于溫煦，影響氣血津液運(yùn)行，導(dǎo)致水聚為痰，血停為瘀，痰瘀膠結(jié)，而導(dǎo)致月經(jīng)后錯(cuò)、閉經(jīng)。腎精虧虛則不能榮養(yǎng)胞脈卵巢，無法促使卵子成熟，故卵巢內(nèi)可見數(shù)個(gè)不成熟的小卵泡[22]。除腎虛外，PCOS患者常伴脾虛，或素體脾虛，或后天養(yǎng)護(hù)不當(dāng)以致脾虛。目前一般認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“胰”的功能歸屬于中醫(yī)之“脾”，即“脾胰同源”[23-24]，胰腺分泌的胰島素作為人體內(nèi)唯一的降糖激素，主要作用于肝臟及外周組織，促進(jìn)靶器官對(duì)葡萄糖攝取利用，這種發(fā)揮作用的方式亦屬于“運(yùn)化”的過程，運(yùn)化產(chǎn)生的“水谷精微”則包括水、葡萄糖、蛋白質(zhì)和脂肪等從食物中消化分解而來的各種營養(yǎng)物質(zhì)。脾虛則運(yùn)化失司，不能正常輸布水谷精微，即胰島素介導(dǎo)的靶器官對(duì)葡萄糖利用率下降，表現(xiàn)為IR[24-25]。另一方面，脾虛導(dǎo)致痰濁內(nèi)生，膏脂充溢，故PCOS伴IR患者常見形體肥胖。劉穎華等[26]通過分析中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)，PCOS伴IR患者的體質(zhì)以痰濕者居多。在劉會(huì)玲[27]的臨床觀察研究中，將補(bǔ)腎化痰的中藥用于治療PCOS患者，可有效改善機(jī)體激素水平，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡排出，有效提高受孕率。

針對(duì)PCOS伴IR的病機(jī)，中醫(yī)治法為健脾益腎、化痰祛瘀。本研究所用補(bǔ)腎化濁方為劉艷霞教授針對(duì)PCOS伴IR的自擬經(jīng)驗(yàn)方，由四物湯、二陳湯、五子衍宗丸和薏苡附子敗醬散組方化裁而成。方中菟絲子、桑寄生補(bǔ)腎填精為君藥，以治本；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，清半夏燥濕清化痰濁，以治標(biāo)；杜仲補(bǔ)益肝腎，助君藥以固本，茯苓健脾利濕，既以后天補(bǔ)先天，助君藥以固本，又利濕以治標(biāo)；上四味共為臣藥。川芎、丹參佐助當(dāng)歸以活血祛瘀；制香附、月季花、枳殼疏肝理氣行滯，既佐助半夏以消痰化濁，又可行氣以活血；冬瓜皮佐助茯苓以利濕通淋；桔梗祛痰利氣，敗醬草、浙貝母清熱祛痰，活血祛瘀，上九味共為佐藥。此方肝、脾、腎三臟同調(diào)，以達(dá)標(biāo)本兼治之功。

在本研究中，經(jīng)過3個(gè)療程的治療，兩組患者的FINS、HOMA-IR、LH、FSH、LH/FSH、BMI、中醫(yī)證候積分較治療前均得到明顯改善，且觀察組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)觀察組患者的排卵率及妊娠率也較對(duì)照組明顯提高，上述結(jié)果提示補(bǔ)腎化濁方對(duì)PCOS-IR的治療有一定療效，并且可能通過多種途徑發(fā)揮作用，其中的具體機(jī)制值得進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于一項(xiàng)臨床對(duì)照觀察試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎化濁方聯(lián)合二甲雙胍治療可有效改善PCOS-IR患者的性激素水平及IR情況，顯著緩解臨床癥狀，提高排卵率及妊娠率，效果優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，為中醫(yī)藥治療PCOS-IR提供了新的思路，但本次研究的樣本量較小，研究周期較短，今后仍需多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的研究以進(jìn)一步明確補(bǔ)腎化濁方的療效及作用機(jī)制。